《Cancer Letters》：Central Neuroendocrine Governance as a Unifying Framework for Host–Tumor Interaction: From Afferent Sensing to Therapeutic Modulation
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•我们进一步定义并操作化了"内分泌感知"这一概念，将其界定为脑—体—肿瘤轴的传入体液感知组成部分。•我们提出中枢神经内分泌调控作为理解系统性宿主—肿瘤调控的可检验框架。•持续性应激可增加变应负荷，并导致一种不良神经内分泌—免疫运行状态，该状态与系统性免疫重塑、转移生态位形成以
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我们进一步定义并操作化了"内分泌感知"这一概念，将其界定为脑—体—肿瘤轴的传入体液感知组成部分。
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我们提出中枢神经内分泌调控作为理解系统性宿主—肿瘤调控的可检验框架。
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持续性应激可增加变应负荷，并导致一种不良神经内分泌—免疫运行状态，该状态与系统性免疫重塑、转移生态位形成以及治疗反应降低相关。
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我们为前瞻性神经内分泌—免疫谱分析及宿主导向干预评估提供了转化路线图。
引言
癌症长期以来一直通过体细胞突变模型来理解，这是一种聚焦于恶性"种子"的细胞自主性框架。肿瘤微环境的发现扩展了这一认知，使其涵盖周围的"土壤"（基质、血管和免疫浸润），揭示了肿瘤进展是癌细胞与其局部微环境之间的动态相互作用[1]。然而，局部微环境模型无法完全解释恶病质、疲劳、代谢失调和免疫功能紊乱等系统性特征。这些机体水平的表现源于肿瘤、免疫系统、肝脏、脂肪组织、骨骼肌、内分泌器官和神经系统之间的分布式相互作用。这些表现的存在本身并不意味着存在脑驱动的起源。然而，中枢神经系统之所以特别值得关注，是因为它可以接收反映外周生理状态的循环信号2, 3以及来自外周肿瘤的神经传入信号[4]。通过特定的下丘脑和脑干环路，这些输入可以耦合到影响外周生理的内分泌或自主神经输出[5]。因此，我们将大脑视为一个重要的整合性调控节点，而非系统性癌症生理的唯一或必需控制器，它处于更广泛的多器官网络之中。本文提出的框架特别聚焦于那些外周信号激活中枢感觉和整合机制、随后耦合到神经内分泌或自主神经输出的宿主—肿瘤调控环路。
近期研究揭示了交感神经系统（SNS）和下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴在肿瘤进展中的作用5, 6，将心理社会应激与癌症结局联系起来7, 8，并提出了诸如"劫持脑—体神经环路"9或"劫持机体稳态"10等概念。这些工作主要关注外周性脑调控，特别是中枢神经系统如何向外周发送指令。互补的传入维度，即大脑如何感知和解码外周肿瘤来源的信号以指导这些指令，在机制层面的关注较少，现有证据虽然具有启发性，但在不同癌症类型和实验系统中仍然零散。
术语内分泌感知最初是在我们此前的概念框架中引入的9。在本综述中，我们有意对其进行精炼和界定，限定其传入范围，明确候选的解剖学和受体水平基质，将其与下游的中枢神经内分泌调控区分开来，并批判性评估了癌症领域现有证据的强度和局限性。这些扩展使本综述区别于我们早先的概念讨论，后者并未按照信号来源、中枢接入途径、感觉基质、调控输出和癌症相关表型对证据进行系统组织。"内分泌感知"一词由"endocri-"（源自"内分泌"，此处指循环体液信号传导）和"-ception"（表示感知或感觉）组合而成。这一构词强调了传入式循环生化信息的感觉功能，而非暗示存在新的感觉器官或独立的感觉模态。在内感受生物学中，内分泌感知指的是内部状态感知的循环体液传入组成部分，而非内感受、伤害感知或免疫感知的替代概念11, 12。本综述特别关注这一过程在癌症背景下如何被改变或激活。
本文将内分泌感知定义为一个传入体液过程，通过该过程，循环生化信号被中枢感觉界面感知并进行初步解码。本综述关注这一过程在癌症中的运作方式，其中肿瘤和宿主相关的改变可以影响循环信号的浓度、时间模式、分子组成、组织来源或受体背景。在癌症中，相关的候选信号包括炎症细胞因子、改变的代谢激素信号、循环代谢物以及潜在的细胞外囊泡相关货物。这一过程在相关感觉和一级处理结构（包括下丘脑和脑干区域）中贡献了对肿瘤相关内部状态选定特征的初始中枢表征2, 13。因此，内分泌感知为后续的中枢神经内分泌调控提供传入感觉输入，不包括下游的自主神经、内分泌、免疫、代谢或行为效应。中枢神经内分泌调控指的是随后由中枢神经系统进行的整合以及选定自主神经和内分泌输出的协调，这些输出可以影响外周免疫、代谢和行为状态[5]。共同作用下，内分泌感知和中枢神经内分泌调控在肿瘤神经内分泌生态系统中运作，这是一个包含中枢神经系统、内分泌轴、外周器官、微生物群、免疫系统和肿瘤微环境的系统性框架，通过选定的调控相互作用相互连接，其中部分是双向的1, 14。在此基础上，我们使用中中枢神经内分泌调控来描述更广泛的分布式宿主—肿瘤调控系统中由中枢神经系统介导的组成部分，而非暗示系统性癌症生理的中心化控制（图1）。
与既往关于癌症脑—体通讯的综述相比，本文做出了四项具体贡献。首先，将内分泌感知限定于传入体液感觉和早期中枢解码。其次，按照信号、受体或接入途径、中枢感觉基质和下游表型对候选机制进行组织。第三，将中枢启动的调控与肿瘤微环境内的局部神经—肿瘤信号传导区分开来。第四，将提出的生物标志物和治疗组件重新框架化为需要癌症特异性验证的前瞻性假设。
章节摘要
核心理论：癌症中的内分泌感知作为体液内感受
大脑通过专门的神经营养界面感知循环体液信号，参与特定的系统性宿主—肿瘤调控环路。这一传入过程在我们此前的工作中被命名为内分泌感知9，本文通过明确候选循环信号、中枢神经系统感觉界面和早期解码机制对其进行进一步阐述。
在内感受生物学中，内分泌感知指的是循环生化信号被感知和的传入体液过程
中枢神经内分泌输出及其系统性和局部效应
本节讨论的证据涵盖三个因果层面：中枢启动的神经或内分泌输出、机体水平的神经内分泌中继，以及肿瘤微环境内的局部效应机制（图3）。这些层面并不等价。中枢神经内分泌调控的证据要求对特定的中枢神经系统环路、自主神经活动、内分泌轴或其输出进行直接测量或操控。当机体水平的研究将它们与联系起来时，可以支持系统性调控
病理性重校准：从慢性应激和变应负荷到不良神经内分泌—免疫运行状态
急性应激反应通常是短暂的，受负反馈机制约束，特别是在HPA轴内102, 103。反复或持续的心理社会应激和肿瘤相关的生物应激增加了维持适应的累积生理代价。这种累积代价被称为变应负荷104, 105。随着反复或持续应激的进行，宿主调控动力学可能发生持续改变，包括基线活动的改变，
迈向脑—体整合肿瘤学：一份转化路线图
上述框架支持一种扩展的肿瘤学视角，即肿瘤定向治疗可以辅以宿主导向的生理调节。脑—体整合肿瘤学并非旨在取代传统抗瘤治疗，而是旨在识别和测试可能影响治疗反应和患者韧性的潜在可调节神经内分泌—免疫异常9（图5）。本节概述了候选生物标志物、研究性表型，
结论与未来展望
癌症概念演化逐步扩展了肿瘤学的边界。癌症最初主要被理解为一种细胞自主性遗传疾病，后来被视为受肿瘤微环境塑造的疾病。我们认为，除非从系统性宿主—肿瘤调控的视角来审视癌症，否则这一观点仍然不完整，在此视角中，中枢神经内分泌调控可能构成一个重要的中枢神经系统介导的调控组成部分。本综述提出了一个理论架构，建立在
作者贡献声明
金伟琳：撰写—审阅与编辑、监督、经费获取、概念构思。王一飞：撰写—初稿、可视化、概念构思。张美玲：撰写—初稿、可视化
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何已知的竞争性经济利益或可能影响本论文所报告工作的个人关系。
稿件准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在本工作准备过程中，作者使用了DeepSeek来改善语言清晰度和可读性。在使用该工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对最终稿件承担全部责任。
资助
本研究由兰州大学第一医院高层次人才引进基金资助。
利益冲突声明
? 作者声明，他们不存在任何已知的竞争性经济利益或可能影响本论文所报告工作的个人关系。
致谢
我们向因篇幅限制未能引用的重要工作的同行致以歉意。感谢金实验室成员提供的评论和讨论。
王一飞 | 张美玲 | 金伟琳
