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《PAIN》：The concept of nociplastic pain—where to from here?

　　

nociplastic pain（伤害感受塑性疼痛）是继伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛之后，于2017年被国际疼痛研究协会（IASP）采纳的第三种机制性疼痛描述术语。其定义为"源于伤害感受改变"的疼痛，且不能完全由伤害感受性或神经病理性疼痛机制解释。外周和/或中枢敏化通常存在，表现为痛觉超敏和痛觉过敏，但这并非伤害感受塑性疼痛的特有表现。肌肉骨骼系统中可能的伤害感受塑性疼痛标准定义了至少4个条件：(1)疼痛持续时间超过3个月；(2)疼痛呈区域性、多灶性或广泛分布，而非局灶性分布；(3)疼痛不能完全由伤害感受性或神经病理性机制解释；(4)疼痛区域内存在疼痛超敏的临床体征。需要开展教育工作及标准验证。基于三种疼痛类型的药物治疗指南需要制定。目前，伤害感受塑性疼痛的药物治疗方案与神经病理性疼痛相似；然而，应避免使用阿片类药物。一项重大挑战在于阐明导致伤害感受塑性疼痛患者伤害感受改变的病理生理机制。以纤维肌痛为例，其病理生理学涉及外周和中枢神经系统，如自反应性抗体作用于背根神经节层面，以及异常的大脑疼痛加工过程，包括脑网络结构的改变。理解病理生理机制及其相互作用是开发诊断测试以实现个体化治疗和制定新的预防和治疗策略的前提。

**1. 伤害感受塑性疼痛的概念**

**1.1. 引言**

近年来，在慢性疼痛的理解方面取得了重大进展，尤其是对敏化的深刻重要性。虽然敏化——无论外周还是中枢——是一种正常现象，但显著且持续的敏化可能成为慢性疼痛的主要促成因素。从神经生理学角度来看，敏化意味着伤害感受神经元反应性的增加，包括：(1)对正常刺激及正常阈值下刺激的反应性增加；(2)自发性活动；(3)更大范围的感受野。转化为感知体验，这些神经生理现象对应于：(1)痛觉过敏和痛觉超敏；(2)自发性持续性疼痛；(3)疼痛扩散。在临床环境中，敏化只能通过痛觉过敏或痛觉超敏等现象间接推断。敏化在伤害感受性和神经病理性疼痛中的重要性早已被认识。然而，后来发现，表明神经系统功能障碍的显著痛觉过敏和痛觉超敏存在于不被视为伤害感受性或神经病理性的疾病中，如纤维肌痛（FM）和复杂性区域疼痛综合征（CRPS）I型。人们曾就这些情况是否应被视为神经病理性进行过争论。然而，2011年，神经病理性疼痛的定义从"因神经系统损伤或功能障碍引起的疼痛"被修改为"由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛"。因此，大批表现出敏化体征的患者群体无法归类。病理生理机制理解与疼痛术语之间的差异导致了多种未定义术语的使用，如"功能障碍性"、"中枢化"和"病理性"疼痛。由此产生的混淆促使国际疼痛研究协会（IASP）成立了一个术语工作组来处理这一问题。2016年，该工作组发表了一篇论文，阐述了引入第三种机制性描述术语——伤害感受塑性疼痛的理由并提出了这一建议。

**1.2. 伤害感受塑性疼痛的定义**

2017年，基于IASP术语工作组发布的论文，IASP在伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛之外引入了第三种机制性疼痛描述术语"nociplastic"（伤害感受塑性）（IASP网站：https://www.iasp-pain.org/Education/Content.aspx?ItemNumber51698）。伤害感受塑性疼痛被定义为"在没有明确证据表明实际或潜在组织损伤导致外周伤害感受器激活的情况下，或没有证据表明躯体感觉系统疾病或损伤导致疼痛的情况下，产生的源于伤害感受改变的疼痛"。

为避免因"nociceptor"一词同时指代感受器和神经元而产生的混淆，我们将IASP对"伤害感受"和"伤害感受器"的定义代入。伤害感受塑性疼痛随后定义为：在没有明确证据表明实际或潜在组织损伤导致外周躯体感觉神经系统的阈值高的感觉受体（伤害感受器）激活的情况下，或没有证据表明躯体感觉系统疾病或损伤导致疼痛的情况下，产生的源于改变的"编码对正常组织造成或威胁造成伤害的刺激的过程"（伤害感受）的疼痛。定义的简短版本为："在没有明确伤害感受性或神经病理性疼痛机制证据的情况下，产生的源于伤害感受改变的疼痛。"排除伤害感受性和神经病理性疼痛是必要的，因为由外周和/或中枢敏化导致的伤害感受改变，在临床上表现为痛觉超敏/痛觉过敏，在伤害感受性、神经病理性以及伤害感受塑性疼痛中均可能存在。因此，如果伤害感受的改变可以完全由伤害感受性或神经病理性疼痛机制解释，则该疼痛不能被归类为伤害感受塑性疼痛。此外，没有伤害感受改变临床体征的患者，按照定义，不具有伤害感受塑性疼痛。仍有一些患者的疼痛无法归类为这三种疼痛类型中的任何一种，此时疼痛被指定为无法分类/来源不明/特发性疼痛。重要的是要理解，伤害感受塑性疼痛不是未知原因疼痛的新术语。

"伤害感受塑性疼痛"这一术语是伤害感受激活的一种假说。有观点提出"如果伤害感受器没有被激活，怎么可能存在伤害感受？"根据IASP的定义，伤害感受是"编码有害刺激神经过程"，而人们通常假设这种编码仅限于外周阈值高的感觉受体。然而，正如Cohen等人优美地讨论的，伤害感受在历史上被理解为"神经轴和大脑的整合贡献，以最小化对有机体的伤害"，意味着除了通过伤害感受器之外，可能还激活了与疼痛相关的过程：因此推断出"改变的伤害感受"或"改变的伤害感受功能"。

伤害感受塑性疼痛这一术语适用于具有提示伤害感受功能改变的临床和心理物理学发现的慢性疼痛患者。典型的此类情况包括纤维肌痛、CRPS I型、某些所谓慢性非特异性颈痛和背痛情况，以及内脏疾病如脑-肠互动障碍（如肠易激综合征）和膀胱疼痛综合征。

各种伤害感受塑性疼痛中的伤害感受加工改变已通过半客观（定量感觉测试）和客观（感觉诱发电位、神经影像）技术得到证实，后者揭示了改变的大脑疼痛相关激活和异常功能连接。重要的是，据报道，伤害感受加工改变程度与患者疼痛强度之间存在关联，这表明了临床相关性。

然而，据我们所知，伤害感受塑性疼痛特有的伤害感受加工异常尚未被确定。由于伤害感受塑性疼痛往往在最初患有伤害感受性疼痛的患者中发展，临床医生面临着疼痛超敏的连续谱。例如，20%至30%的骨关节炎或类风湿关节炎（RA）患者会发展出纤维肌痛。鉴于这一事实，IASP对伤害感受塑性疼痛的定义附有一则说明："患者可以同时患有伤害感受性和伤害感受塑性疼痛。"因此，已认识到许多个体存在多种疼痛类型同时存在的疼痛状态。此外，同一患者也可能同时患有多种不同的疼痛状况，如骨关节炎引起的疼痛（伤害感受性）、多发性神经病（神经病理性）和纤维肌痛（伤害感受塑性）。因此，不同的疼痛类型不应被视为排他性的分类标签，而应务实地将它们视为对患者疼痛可能同时存在的机制性贡献因素。为便于临床医生和科学家，已制定了肌肉骨骼系统中伤害感受塑性疼痛的分类标准，而内脏性伤害感受塑性疼痛的标准仍在待定中。

**1.3. 肌肉骨骼系统中伤害感受塑性疼痛的临床标准和分级系统**

2021年，IASP术语工作组发表了肌肉骨骼系统中伤害感受塑性疼痛的分类和分级标准。必须满足四个条件。

**(1) 疼痛持续时间超过3个月。** 标准仅定义慢性伤害感受塑性疼痛，因为伤害感受改变的逐渐发展使诊断"急性伤害感受塑性疼痛"的临床意义存疑。

**(2) 疼痛分布为区域性、多灶性或广泛性，而非局灶性。** 原因在于敏化——伤害感受塑性疼痛的关键病理生理机制——涉及神经元感受野的扩展，转化为更广泛的疼痛分布。

**(3) 疼痛不能完全由伤害感受性或神经病理性机制解释。** 这可能是最难澄清的标准。最简单的情况是患者患有不同的可识别疼痛疾病，如骨关节炎和纤维肌痛。每种疾病的疼痛类型分别分类，在我们的例子中分别是纤维肌痛（伤害感受塑性疼痛）和骨关节炎（伤害感受感受性疼痛）（图1）。没有明显疼痛疾病的病例分类更具挑战性，如伤害感受塑性疼痛叠加在伤害感受性疼痛之上的情况，需要依赖临床判断。一个例子是一位类风湿关节炎患者，最初为伤害感受性疼痛，尽管炎症控制良好，仍持续主诉现在压痛但不肿胀的关节疼痛，以及更广泛的肌肉疼痛和背痛，此时很可能符合伤害感受塑性疼痛标准。类似地，关于神经病理性与伤害感受塑性疼痛并存的病例，疼痛分布和超敏感会远超受损或疾病神经结构的支配区域，或完全独立（如多发性神经痛患者中的伤害感受塑性下背痛）。应避免使用"混合性疼痛"这一术语，因为它未能阐明不同的疼痛类型，因此无法指导治疗选择。

**(4) 疼痛区域内必须存在超敏感的临床体征**（如机械性或热痛觉超敏或后感觉）。这些是可在床旁（无需专用定量感觉测试设备）检查的伤害感受改变的临床体征。

满足这四个标准的患者可被诊断为可能的伤害感受塑性疼痛。伤害感受塑性疼痛可被分级为"可能"或"很可能"。由于缺乏用于确认伤害感受改变的客观临床可用测试，"确定"这一术语未被使用。如果患者满足上述四个标准，则疼痛被分级为"可能"的伤害感受塑性疼痛。此外，如果有疼痛超敏感病史，并且存在以下至少一种共病：对光/声/气味的敏感性增加、睡眠障碍、疲劳或认知问题，则被认为具有"很可能"的伤害感受塑性疼痛。

纳入共病症状的想法源于美国国立卫生研究院提出的重叠性慢性疼痛疾病概念。重叠性慢性疼痛疾病是一系列常见且常共存的疾病，如纤维肌痛、颞下颌关节功能障碍（TMD）、肠易激综合征和疼痛性膀胱综合征，这些疾病中伤害感受塑性疼痛常与其他常见症状并存。这些症状包括疲劳、睡眠障碍、认知问题、情绪障碍以及对外部刺激的超敏感（不限于躯体感觉）。有观点认为，共同的非疼痛症状可用于识别具有伤害感受塑性疼痛机制的个体，并有助于预测伤害感受塑性疼痛疾病的治疗结果，如对阿片类药物或手术无反应。然而，纳入非疼痛症状也受到了批评，有人认为将"疼痛以外的症状"纳入疼痛机制的描述符是一种错误。

一项近期德菲尔专家共识研究的结果旨在确定肌肉骨骼疼痛疾病中区分三种不同疼痛类型的特征，结果发现与IASP术语工作组发布的伤害感受塑性疼痛标准一致。对伤害感受塑性疼痛最具共识的独特特征包括弥漫性、广泛性或定位不良的疼痛、普遍超敏感和多种躯体症状（如疲劳、记忆/注意力/睡眠障碍）。

**1.4. 伤害感受塑性疼痛与国际疾病分类第11次修订版**

《国际疾病分类》第11次修订版疼痛章节引入了一个新概念，即疼痛可以本身就是一种疾病，而不仅仅是潜在疾病的继发症状。新引入了"原发性疼痛"的概念，即疼痛作为主要主诉，本身就是一种疾病，并与"继发性疼痛"——即作为潜在疾病症状的疼痛——形成对比。

伤害性疼痛（Nociplastic Pain）疾病被归类为"原发性疼痛"，被视为伤害感受改变的疾病；而伤害性疼痛和神经病理性疼痛中，疼痛是潜在疾病的症状，被归类为"继发性疼痛"。然而必须认识到，伤害性疼痛并不等同于"原发性疼痛"，因为这两个术语反映的是不同的维度：伤害性疼痛是一个机制性术语，而"原发性疼痛"是一个诊断（分类）概念。此外，"原发性疼痛"是一个更广泛的概念，不仅包括伤害性疼痛疾病，还包括病因不明的疼痛（不可分类/特发性疼痛）。

1.5. 伤害性疼痛疾病的治疗

各种伤害性疼痛疾病的临床特征和特定治疗方法最近已被综述，超出本文范围。非药物治疗是伤害性疼痛状态的一线治疗。必须向患者说明伤害性疼痛的性质，使其理解由于伤害感受系统的功能改变，他们所感受到的疼痛并不是实际或潜在组织损伤的可靠标志。疼痛应对策略应优先满足重要的生活目标，同时保持疼痛水平在可接受范围内。心理治疗，如认知行为疗法（包括接纳承诺疗法），有助于在有价值活动和恢复之间取得良好平衡。与所有慢性疼痛疾病一样，无论疼痛类型如何，精神共病必须被诊断和治疗。体育锻炼是几种伤害性疼痛疾病治疗的重要组成部分。鉴于下行疼痛抑制机制异常（如运动诱发性痛觉低减功能障碍）常见，体育锻炼应个体化、渐进式进行，并根据患者反应进行调整。定期与熟悉伤害性疼痛的物理治疗师接触通常有益。此外，睡眠障碍已被确认为多部位/弥漫性疼痛发展的危险因素，据报道药物促睡眠治疗（如褪黑素）在纤维肌痛、颞下颌关节紊乱和肠易激综合征等伤害性疼痛疾病中可显著降低疼痛强度。

伤害性疼痛的药物治疗与神经病理性疼痛相似，基于5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁类和传统的三环类抗抑郁药。三种药物已在许多国家（包括美国，但不包括欧洲）获批用于治疗纤维肌痛：度洛西汀和米那普仑（5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和普瑞巴林（加巴喷丁类）。这些药物在纤维肌痛中的镇痛效果独立于治疗开始时是否存在共病抑郁/焦虑，也独立于治疗后情绪的改善。后者与纤维肌痛中情绪调节和疼痛加工机制相互独立的证据一致。米那普仑在纤维肌痛患者中的镇痛效果与压力痛觉敏感度降低相关，并与大脑默认模式网络处理异常的正常化相关。此外，短疼痛持续时间可预测良好的治疗反应，但与抑郁/焦虑/灾难化评分程度无关。类似地，普瑞巴林治疗纤维肌痛患者导致疼痛强度和压力痛觉敏感度降低，后者与脑岛谷氨酸能活性降低相关。此外，普瑞巴林治疗后脑岛与默认模式网络之间的静息状态功能连接性降低，并与疼痛缓解相关。

然而，总体而言，伤害性疼痛药物治疗的效果较差，除少数获益显著的患者外。必须认识到，伤害性疼痛患者通常对用于伤害性疼痛的药物（如传统镇痛药、非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和阿片类药物）无反应。事实上，不推荐在伤害性疼痛疾病中使用强阿片类药物，因为有证据表明阿片类药物可导致中枢敏化、引起阿片类药物诱导痛觉过敏，并对睡眠结构产生负面影响。需要使用增加剂量阿片类药物的慢性伤害性疼痛患者应重新检查，以检测伤害性疼痛发展的早期阶段，并相应调整药物治疗。

总之，伤害性疼痛的治疗主要基于非药物方法，除少数与特定疾病相关的治疗方法（如CRPS的运动想象/镜像疗法）外，通常较为非特异性。在群体水平上，药物治疗通常效果不佳。许多伤害性疼痛疾病患者因缺乏客观诊断测试和有用的生物标志物而挣扎于质疑和不信任中。对伤害性疼痛病理生理机制的理解——开发真正有效治疗的前提——有限。因此，未来研究的主要目标是阐明伤害性疼痛疾病中伤害感受改变的病理生理机制。

表1 伤害性疼痛——给临床医生的要点信息

定义（简化版）："尽管没有明确的伤害性或神经病理性疼痛机制证据，但由伤害感受改变引起的疼痛。"

没有伤害感受改变临床迹象的患者不具有伤害性疼痛。

典型存在伤害性疼痛的临床疾病：纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征（CRPS）、颞下颌关节紊乱（TMDs）、某些慢性非特异性颈痛和腰痛、脑-肠互动障碍以及膀胱疼痛综合征。

临床标准：如果存在以下情况，则可能存在影响肌肉骨骼系统的伤害性疼痛：
- 疼痛持续时间>3个月
- 疼痛分布为区域性的、多灶性的或弥漫性的，而非局限性的
- 疼痛不能完全用伤害性或神经病理性机制解释
- 疼痛区域内存在超敏性（机械/热痛觉过敏、后感觉）

注意：伤害性疼痛常在最初遭受伤害性疼痛的患者中发展，因此临床医生面临疼痛超敏的连续谱。内脏伤害性疼痛的标准待定。

治疗：主要采用非药物治疗（信息教育、体育锻炼和认知行为疗法）。
药物治疗：主要为5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、加巴喷丁类和三环类抗抑郁药。不推荐强阿片类药物。共病（如睡眠障碍、情绪障碍）应予以处理。病理生理学具有异质性。伤害感受改变可能由外周和/或中枢敏化导致。患者报告了周围神经系统和中枢神经系统在形态和功能上的多种异常以及神经免疫互动的改变。聚焦于周围神经系统、中枢神经系统和免疫系统之间相互作用的研究对于阐明因果关系非常有必要。知识的增加是开发诊断测试和新的有效治疗策略的前提。

CNS，中枢神经系统；PNS，周围神经系统。

2. 下一步在哪里——理解伤害性疼痛的病理生理学

2.1. 伤害感受的改变

伤害性疼痛疾病的病理生理学很可能是异质性的，伤害感受的改变——可能由外周和/或中枢敏化引起——是共同分母和标志。中枢敏化可以由初级伤害感受传入神经向中枢神经系统（CNS）的输入（自下而上）启动和/或由中枢神经系统内的下行疼痛调节改变（如抑制减少和/或易化增加）（自上而下）引起。除了临床床边检查疼痛敏感度外，定量感觉测试（QST）提供了以半客观方式量化对各种刺激模式敏感度的可能性。对患有各种伤害性疼痛疾病患者进行的定量感觉测试检查通常揭示多模式（机械性和热性）疼痛敏感度增加（痛觉过敏/痛觉超敏），表明沿神经轴的伤害性刺激加工发生了改变。然而，这些研究无法得出关于自下而上还是自上而下机制参与的结论。增强的时间总和——即在快速重复的恒定强度有害刺激过程中报告的疼痛强度增加——传统上被解释为中枢敏化的标志，并已在伤害性疼痛患者中报告。最后，异常的下行疼痛调节（自上而下），即EIH功能障碍和条件性疼痛调节（CPM）功能异常，在伤害性疼痛患者中频繁报告。尽管这些半客观的疼痛敏感度、时间总和和下行疼痛抑制机制（EIH、CPM）评估方法可以用于在临床中证明敏化，但需要更精细的方法学来阐明伤害感受改变的潜在病理生理机制。

2.2. 中枢神经系统机制

在严格控制诱发的疼痛刺激期间，功能性磁共振成像（fMRI）已被用于研究伤害性疼痛疾病中与疼痛相关的脑部激活。当患者和健康对照（HCs）使用相同压力的刺激强度时，患者报告更高的疼痛强度，并在与伤害感受信息加工相关的脑区表现出更明显的激活，揭示沿神经轴（从外周到CNS）某处的伤害感受传导增强。另一种方法用于聚焦中枢神经系统中伤害感受信息的加工。在这些研究中，诱发的压力疼痛刺激经过个体化校准，使所有受试者的疼痛强度相同。研究发现纤维肌痛患者未能激活下行疼痛调节系统的主要连接，即背侧前扣带回（rACC）和丘脑，并且大脑疼痛抑制网络内的功能连接性降低（如rACC和脑干之间）。此外，这些患者中结构（rACC体积减小）和功能（rACC局部功能一致性降低）的重叠也被观察到。重要的是，伤害性疼痛（纤维肌痛）患者与伤害性疼痛（类风湿关节炎）患者在脑疼痛相关激活和功能连接性方面存在差异。这些结果表明，与特定伤害性疼痛疾病相关的伤害感受信息加工异常可能潜在地被识别。

与纤维肌痛中内源性下行疼痛抑制功能降低一致，在参与疼痛抑制网络和安慰剂镇痛效应的大脑区域（包括ACC）发现μ-阿片受体（MOR）结合潜力降低。MOR的生理作用是解除ACC和导水管周围灰质/脑干中GABA能抑制性神经元的抑制，从而激活下行疼痛抑制机制。在纤维肌痛患者中，较低的MOR结合潜力与更高的疼痛情感评分和ACC的诱发压力疼痛相关激活降低相关。与这些发现一致，纤维肌痛患者表现出降低的安慰剂反应，这在考虑到安慰剂镇痛是一种MOR依赖的机制时很有趣。

关于静息状态（fMRI）期间大脑活动、大脑代谢变化（磁共振波谱）以及各种伤害性（及其他）疼痛疾病中不同脑区结构和体积变化的大量文献超出了本综述的范围。这里只讨论一项近期采用创新方法、聚焦于伤害性疼痛中脑网络功能组织的最新研究。与健康对照相比，伤害性疼痛（纤维肌痛）患者的大脑功能网络组织变异更大，这与患者群体内更高的疼痛强度相关，但不受共病抑郁和焦虑的影响。尽管高疼痛强度患者的总体功能变异更大，但与显著性网络、默认模式网络和额顶网络相关的节点在这些患者中具有更稳定的连接模式。后者很有趣，因为显著性网络和默认模式网络之间的高连接性与纤维肌痛患者的弥漫性疼痛相关，并介导了疼痛灾难化与弥漫性疼痛之间的关联。

来自两项fMRI研究进一步强调了纤维肌痛患者对疼痛的显著性归因，这些研究中评估了疼痛灾难化。与健康对照相比，纤维肌痛患者在预期有害刺激期间表现出异常的脑激活，表明安全线索加工受损，这在疼痛灾难化评分高的患者中尤为明显。此外，与健康对照相比，同一组纤维肌痛患者还报告了更高的疼痛强度，并在预期提高疼痛强度后表现出增强的脑疼痛相关激活。后者也与高疼痛灾难化评分相关。相比之下，当疼痛和非疼痛压力刺激随机施加时，阻止纤维肌痛患者预期刺激开始或类型，没有发现灾难化、抑郁或焦虑评分对脑伤害感受信息加工的影响。综合起来，结果表明，当控制预期因素时，纤维肌痛患者中脑伤害感受信息加工异常独立于心理因素存在，而疼痛灾难化与有害刺激预期期间异常的脑激活以及伤害感受信息加工异常相关。

然而，心理因素与不同类型疼痛之间的复杂相互作用——通常在"生物-心理-社会模型"下讨论——尚不清晰。目前尚不清楚情绪和疼痛之间的相互作用是所有疼痛类型共有的，还是某些特定的相互作用区分了伤害性疼痛患者。

2.3.

# 周围神经系统机制

尽管痛觉异常性疼痛传统上主要与中枢神经系统的病理生理变化相关，但也有证据表明周围神经系统可能具有重要意义。在纤维肌痛（FM）中，微量神经图形记录显示皮肤C纤维存在自发放电活动以及对机械刺激的感受增强，这支持了周围敏化的存在。???? 此外，已有报告在远端及近端区域均发现表皮内神经纤维密度（IENFD）降低，???? 且IENFD的广泛性降低与更高的疼痛强度和更严重的FM症状相关。? 然而，IENFD的降低是非特异性的，因为它不仅出现在各种疼痛性疾病中，也出现在广泛的无痛性疾病中。除神经病理性疼痛外，后者还包括痛觉异常性（FM、CRPS和挥鞭伤相关障碍）和伤害感受性（RA）疼痛状况。?? 此外，IENFD降低与初级伤害感受传入神经的高兴奋性之间的关联仍有待证实。

## 2.4. 神经免疫相互作用

神经系统和免疫系统可被视为两个整合的、防御性的、互补的系统，两者都可能与慢性疼痛的发生和发展有关。在整个神经系统中，神经元和免疫细胞（包括胶质细胞）紧密相邻。?1 这些细胞之间的双向通信影响"伤害感受"系统的活动，从理论上讲，可能与某些痛觉异常性疼痛状态下的伤害感受改变有关。转化研究的数据突出了脑胶质细胞激活在慢性疼痛状态中的重要性，尤其是在与中枢敏化相关的疾病中。在痛觉异常性疼痛中，胶质细胞激活也得到了证据支持，包括纤维肌痛患者脑脊液中促炎蛋白浓度升高的报告，包括fractalkine?（一种促进胶质细胞激活的神经元-胶质细胞信号蛋白）和IL-8，??2?（由中枢神经系统中激活的胶质细胞分泌）。使用转位蛋白（TSPO）配体的正电子发射断层扫描研究已被用于评估患者中的胶质细胞激活，因为TSPO表达在激活的胶质细胞中上调。在两个独立的纤维肌痛患者队列中，证明了TSPO结合广泛增加，主要位于皮质区域，且使用星形胶质细胞特异性配体未见结合增加，因此被认为是代表激活的小胶质细胞。1 此后，使用另外两种TSPO配体也证明了FM患者中存在类似的胶质细胞激活模式。3???3 TSPO结合增加与疲劳、1?3? 认知功能障碍和生活质量下降3? 相关，但与疼痛强度的关联则不一致。1?3? 此外，在非特异性慢性腰痛患者中，观察到不同的胶质细胞激活模式，主要位于丘脑和初级躯体感觉皮层。32 在比较有无腿痛的慢性腰痛患者时，躯体感觉皮层内的胶质细胞激活反映了疼痛分布情况，在"痛觉异常性疼痛"评分更高的患者中更为明显（使用纤维肌痛程度量表）。2 重要的是，使用TSPO配体在类风湿性关节炎（伤害感受性疼痛）患者中未发现胶质细胞激活，12 也没有在复杂性区域疼痛综合征I型（痛觉异常性疼痛）患者中发现，?3 这表明胶质细胞激活既不是慢性疼痛的偶然现象，也不是痛觉异常性疼痛的可靠标志（尽管只检查了小型队列）。

关于周围神经系统中的神经免疫机制，有报告称FM患者中周围神经纤维与自然杀伤细胞之间的相互作用增加，并与症状严重程度相关，但与IENFD无关。??

## 2.5. 自身免疫机制

被动转移实验揭示，来自纤维肌痛和CRPS等痛觉异常性疼痛疾病患者的免疫球蛋白G（IgG）抗体，可以在啮齿类动物中诱发类似患者症状的表现，但健康对照者的IgG则不能。??1??1? 注射FM患者IgG后，动物出现了对冷刺激和机械刺激的超敏反应（通过标准化行为测试评估），并通过电生理评估证实了初级伤害感受传入神经（A-delta纤维和C纤维）的敏化。当IgG取自疼痛强度更高的患者时，这些效应更为明显。??1? FM患者的IgG与小鼠背根神经节（DRG）中的卫星胶质细胞（SGCs）结合并激活了它们。重要的是，在人（死后）DRG切片中也观察到了结合，表明自身反应性抗体与人类表达的抗原结合。1?

为探讨自身反应性IgG在FM中的临床相关性，测定了个体FM患者中SGC结合IgG的水平。2? 在两个独立的FM患者队列中发现了较高的抗SGC IgG水平，约50%的患者水平升高。重要的是，并通过死后人类供体的DRG切片验证了结果，确实观察到IgG对SGC的结合增加。与FM症状较轻的患者和健康对照者相比，症状更严重的FM受试者表现出IgG对小鼠和人类SGC的结合增加。2? 更准确地说，抗SGC IgG水平与更高的疼痛强度相关，但与疼痛持续时间、抑郁评分或下行疼痛抑制功能（CPM）无关。1??2? 尽管抗SGC IgG水平与FM患者持续疼痛的强度相关，但与阈下和超阈压痛敏感性以及诱发性压痛的脑处理（fMRI）无关。1? 相反，FM患者中的抗SGC IgG与rACC和丘脑中的脑代谢物呈负相关，1? 而这些脑区此前已被认为与FM的病理生理有关。1??1???2 FM患者中抗SGC抗体与疼痛强度的关联表明，这些抗体直接或间接地与伤害感受装置的功能改变相关，因此可能对理解痛觉异常性疼痛具有重要意义。假设有结果被重复验证，特别是如果鉴定了抗原，抗SGC IgG可能成为有价值的生物标志物，用于检测可能对免疫调节治疗（如降低抗体水平的药物、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换）有反应的FM患者亚组。3

## 3. 未来方向

总体而言，痛觉异常性疼痛这一概念得到了广泛接受。目前已有超过270篇关于痛觉异常性疼痛的出版物，其中包括84篇综述文章（PubMed搜索"nociplastic pain"）。临床标准和分级系统2? 已被翻译成多种语言（个人通讯）。引入新概念的必要性还包括为患者、临床医生、科学家和其他利益相关者提供教育材料。需要探索痛觉异常性疼痛的临床有效性并对标准进行实地测试，相关工作正在进行中。然而，临床算法虽然提供了有用的指导，但永远无法替代临床判断和技能；因此，对住院医师和医疗保健专业人员的适当教育是非常必要的。最后，需要基于三种疼痛类型开发并测试药物治疗指南。目前，痛觉异常性疼痛的药物治疗与神经病理性疼痛非常相似，但与伤害感受性疼痛不同。

一个主要挑战是阐明驱动痛觉异常性疼痛患者伤害感受改变的病理生理机制。迄今为止，一方面，关注点主要集中在区分不同机制上，例如周围敏化与中枢敏化、"自下而上"与"自上而下"、心理因素与器质性因素、以及情绪与躯体感觉。另一方面，展示了包含生物-心理-社会模型中"生物"、"心理"和"社会"方面所有可能因素的算法，最好使用双向箭头，暗示"一切都影响其他一切"。希望现在是采取下一步、应用更精细和精准方法的时候了。例如，患有周围敏化的患者不太可能不会同时发展出中枢敏化，反之亦然（例如由于背根反射），其他上述因素也可以类推，除非我们认为"心理"机制发生在身体之外。因此，非常需要研究聚焦于不同机制之间相互作用的关键过程。同样，在"生物-心理-社会"模型内，我们需要研究来确定驱动（痛觉异常性）疼痛的决定性因果关系，其中一些可能是双向的，另一些则不然。这种更深入的理解可能进一步指导二级预防和治疗。

总之，理解痛觉异常性疼痛中各种病理生理机制及其相互作用，可能为开发允许个体化治疗方法的诊断测试开辟道路，并为新治疗策略的开发奠定基础。此外，它也可能为完善和改进目前的疼痛机制分类提供依据。

**利益冲突声明**

作者报告在提交工作之外接受UCB Pharma、Orion和Eli Lilly的个人费用。