针对疼痛性糖尿病神经病变的多模态手法治疗、运动和心理干预：NeuOst可行性随机对照试验

《PAIN Reports》：A multimodal manual therapy, exercise, and psychological intervention for painful diabetic neuropathy: the NeuOst feasibility randomised controlled trial

　　

**引言：** 患有疼痛性糖尿病神经病（painful diabetic neuropathy）的患者缺乏有效且耐受性良好的治疗方案。身体和心理干预可能有所帮助，但需要进一步研究并进行组合以达到最大化效果。

**目标：** 本单中心、3臂、平行、随机化可行性试验旨在检验一种结合手法治疗、运动和具有心理学指导意义的对话（"NeuOst"）的多模式干预是否可行，以及大规模试验是否可能。

**方法：** 患有疼痛性糖尿病神经病的成人被随机化（1:1:1）分至以下三组之一：(1) 接受5次个人NeuOst干预；(2) 由相同的手法治疗师提供5次高相似度对照干预；或(3) 接受常规护理。分组由计算机生成，评估者、研究和行政人员以及接受NeuOst或高相似度对照干预的参与者均为盲法。可行性和可接受性根据预设标准进行评估。探索性临床结局包括疼痛、残疾和生活质量，在随机化后16周内收集。

**结果：** 共有36名参与者被随机化；入选率（64%）、知情同意率（88%）、留存率（89%）、盲法、忠实度、数据完整性和可接受性均达到目标值。NeuOst干预平均到课率为82%，满意度较高（均值4.8/5）。未发生严重不良反应。25%的NeuOst参与者和42%的对照干预参与者报告了轻微不良反应。招募速度表明，进行更大规模试验需要调整流程。与对照组相比，临床结局尚不确定；与常规护理相比则颇具前景。

**结论：** NeuOst干预是安全、可接受且可行的。试验设计基本可行，同时识别出了需要改进的领域。研究结果支持进一步推进有效性试验。

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**1. 引言**

随着糖尿病患病率的上升和人口老龄化，疼痛性糖尿病多发性神经病（painful diabetic polyneuropathy, pDPN）的全球疾病负担日益加重。据估计，30%至50%的糖尿病患者会经历糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy, DPN），其中神经损伤可导致感觉异常、麻木以及温度觉、伤害感受和位置觉的减退。在糖尿病中，神经病变和微血管损伤可导致难以察觉的溃疡，进而引发截肢并增加死亡率。超过25%的周围神经病患者同时伴有神经病理性疼痛，这是一种极为痛苦的症候，正如我们的患者合作伙伴之一所描述的——"像是在灼热的沙子上行走却无处可去"。神经病变和疼痛不仅影响身体功能，还影响睡眠、社会关系和心理健康。

目前，神经病理性疼痛的治疗主要依赖药物，尽管其疗效有限且副作用显著。这反映了找到有效的疼痛性DPN治疗方案对患者和医疗专业人员而言是首要任务。有生活体验的患者特别强调，还需要在糖尿病整体管理的背景下考虑神经病变——糖尿病本身就是一项沉重的健康挑战。

身体和心理干预是应对DPN所致神经病理性疼痛的潜在替代方案，能够实现以人为中心的护理并兼顾生物-心理-社会层面的挑战。这些干预在慢性疼痛状况中（包括神经病理性疼痛）可提供小到中等的症状缓解和生活质量提升。越来越多的证据表明运动在DPN及其他周围神经病中具有益处，包括促进神经纤维再生、缓解症状、提高生活质量、改善功能和控制血糖，同时手法治疗也有短期效果的证据。有氧、力量和平衡训练的联合方案似乎最为有前景，但现有研究通常规模较小且存在异质性。由于pDPN中身体、心理和社会挑战相互关联，身体和心理成分的联合方案可能提供最 meaningful 且可持续的结局。然而，目前针对pDPN患者的多模式干预方案开发较少。

我们开发了一种名为"NeuOst"的多模式干预方案，结合手法治疗、运动和具有心理学指导意义的策略，由专门受训的英国手法治疗师实施。干预方案的开发、内容及以下可行性试验的方法已在其他文献中详述。在评估治疗效果之前，本研究的关键不确定性和动机包括NeuOst治疗的可交付性以及随机对照试验（RCT）的可行性。因此，本可行性试验的主要目标是确定：(1) NeuOst干预方案的可交付性；以及 (2) 开展一项3臂、平行、部分盲法的RCT的可行性，该试验比较NeuOst作为患者常规护理的补充方案与高相似度对照干预方案，以及与仅接受常规护理的对比。为检验可行性，我们预设了可行性结局指标（详见下一节）。我们还收集了临床结局数据（包括伤害事件）以指导未来的研究步骤，但研究未进行针对临床变化的样本量计算。

**2. 方法**

本试验报告遵循2025版CONSORT声明以及CONSORT关于非药物疗法和试点/可行性试验的扩展指南。干预方案使用TIDieR框架和CoPPS清单进行描述。

**2.1 预注册**

该试验于2024年5月15日在ClinicalTrials.gov注册（NCT06423391），此时已有前4名参与者入组（首位参与者于4月30日入组）。注册是在研究启动程序期间的行政延迟后完成的。研究方案和统计分析计划已在参与者入组前确定并保持不变，伦理批准已获得。在试验注册前未访问或分析任何结局数据。为增强透明度，完整方案和分析计划已于2024年5月29日在Open Science Framework上注册。

**2.2 资助机构与伦理**

资助机构为健康科学大学（HSU）—UCO手法医学院，其机构研究伦理委员会于2024年4月5日批准了本研究。

**2.3 资金提供方**

本试验由手法医学基金会（The Osteopathic Foundation）和艾伦与希拉·钻石慈善信托基金资助，资金提供方未参与研究的实施、分析或撰写。

**2.4 患者与公众参与**

有生活体验的人员在NeuOst干预方案的开发过程中被广泛咨询，并参与了对照干预方案的试运和提供者的培训。在试验期间，一位永久患者合作伙伴（E.P.）是试验指导与数据监测及伦理委员会（TSC/DMEC）的成员。研究结果与由7位有DPN生活体验的人员组成的委员会进行了讨论和解读，该委员会在种族、年龄、性别、语言和文化背景方面具有多样性。讨论内容纳入了本文撰写，E.P.共同撰写了本手稿。成果传播包括当地社区的公开活动以及与研究参与者的直接沟通。

**2.5 试验设计**

这是一项前瞻性、随机化、平行组、三组、对照、部分盲法的临床可行性试验，随访期为16周，分配比例为1:1:1。本研究未进行针对干预效果的样本量计算，临床结局仅作为探索性收集。

**2.6 试验设置**

试验在英国伦敦的单一门诊地点进行：即资助机构的临床教学门诊。治疗在配有治疗台和座椅的独立房间内进行。

**2.7 招募与知情同意**

2024年4月至12月，通过多渠道策略进行患者招募，包括当地印刷和在线媒体（5则广告）、机构通讯（7期，其中一期发送至10,000名会员）以及至少12条社交媒体帖子。传单在超过30个地点分发，主要在东南伦敦，包括诊所、图书馆、药房、教堂和社区中心，并额外向英国国家医疗服务体系（NHS）糖尿病和全科医生（GP）团队、当地慈善机构和社区组织进行直接推广。注意，招募策略不包括正式的NHS招募方式，如从健康记录或常规就诊中识别潜在参与者，仅在相关NHS服务的公共场所（全科和中级护理糖尿病服务）使用传单。年末还联系了当地积极参与糖尿病倡导工作的社区带头人。

**2.8 入选标准**

**2.8.1 参与者** 患有pDPN的成人符合条件，不受大多数合并症和用药限制。参与者必须患有糖尿病诊断，且在密歇根神经病筛查问卷（MNSI，问卷部分）中得分≥4分——表明可能存在糖尿病周围神经病。其次，需在疼痛性质评定4（DN4，访谈部分）中得分≥3分，评估典型的神经病理性疼痛描述和相关症状，适用于腿部或足部。为简化招募流程，我们通过电话访谈进行筛查，未使用体格检查确定资格。

不符合条件的情况包括：手法治疗和保守疼痛管理禁忌、既往或计划截肢，以及在过去一个月中已调整或未来三个月计划调整运动或疼痛管理方案的患者。为便于盲法，我们还排除了报告认识其他试验参与者的患者。

**2.8.2 提供者及提供者培训** 试验提供者须为完全合格、注册的手法治疗师，具有至少1年临床经验，但此前无神经病或糖尿病人群的专业经验。提供者须接受专家主导的培训课程和试验前的方法学工作坊，以掌握NeuOst和对照干预的实施。干预培训课程包括至少7小时自学（通过录像讲座和阅读材料）和8小时面对面实操培训。课后通过测验和观察评估胜任力，试验期间提供定期督导。此外，试验特定的方法学培训还包括RCT方法教育、对照干预和盲法的目的、对照干预的共同设计，以及与患者合作伙伴进行的NeuOst和对照干预的实操训练。

**2.8.3 设置** 无特定设置的入选标准。

**2.9 干预与对照**

所有研究组均在预注册方案中有详细描述。

**2.9.1 NeuOst干预（测试干预）**

NeuOst干预方案遵循MRC复杂干预框架开发，使用基于文献、专家意见、患者参与和迭代测试的逻辑模型。内容通过多学科合作和有生活体验人员的反馈进行完善。

NeuOst结合了手法治疗技术、基于接纳与承诺疗法（ACT）的疼痛管理策略、运动康复、神经学检测以及糖尿病和足部护理教育和筛查。完全合格的手法治疗师最多提供5次一对一的NeuOst干预，第一次持续90分钟，后续四次每次60分钟。所有治疗均由治疗手册指导，手册规定了核心和可选成分、剂量及个性化选项。

源自ACT的元素围绕每周工作表进行结构化，包含脚本化的ACT衍生体验/反思练习和隐喻，旨在培养当下觉知、开放性、价值探索和基于价值的目标设定——与提供者对话中完成。需要注意的是，虽然该元素由ACT原则指导，但并非完整的ACT干预方案。

手法治疗包括下肢关节的长时间牵拉、主动抗阻肌肉激活、软组织松解和神经动力学技术。尽管由手法治疗师实施，核心技术的执行方式并不特定于某一种手法治疗专业。

运动元素在诊室中与参与者一起练习，并在逐步递进的居家运动计划中执行。为每位参与者提供充气平衡垫。参与者被指导每天至少完成一次伸展、力量和稳定性训练，并根据与提供者共同制定的基于价值的目标，每周进行3次个性化强度和量度的有氧运动。参与者获得纸质运动计划，包含日常活动追踪。

还提供印刷宣传册，用于支持关于糖尿病足部护理和运动重要性的对话。

**2.9.2 对照干预**

对照干预由同一组试验提供者实施。

该研究旨在使参与者和所有工作人员（干预提供者除外）对 NeuOst 与对照干预的分派保持盲态，并创造可比的安慰剂效应，从而支持 NeuOst 治疗的疗效检验。对照干预按照最佳实践指南设计41，并与干预提供者及患者合作伙伴共同开发和试点实施。对照组在以下特征上与 NeuOst 干预相匹配：治疗次数、时长和频率、评估程序、方案标准化与灵活性、干预个性化调整的机会以及参与者参与度、应用模式（对话式、手法操作式、自我执行的物理操作）、交付格式、对话与信息材料的主题内容、涉及的身体部位、执行或接受的手法及所体验的感知（以下例外情况除外）、所用器械、方案依从性监测方法、治疗环境、与工作人员和提供者的个人互动、提供者特征与行为、随访频率与方式，以及并干预（教育、足部与神经筛查）（详见补充材料 SDC，https://links.lww.com/PR9/A444）。以下组成部分存在差异，因而为本试验设计所拟检验的核心要素：源自接受与承诺疗法（ACT）的 NeuOst 活动，被替换为围绕专门开发的表格而开展的、关于患者疼痛体验及其当前自我管理策略的通用讨论，这些表格旨在与用于实施 ACT 活动的表格相似。手法治疗技术以缩小的活动范围和最小力度实施，神经动力技术亦以缩小的范围实施。运动促进仅限于教育与运动障碍的探讨，提供充气平衡垫——NeuOst 组同样获得——以及根据治疗师偏好提出的具体运动建议，但不通过正式的运动计划加以结构化。

该对照干预设计力求避免与心理灵活性相关的核心 ACT 机制（即"觉察的、开放的、投入的"行为），限制通过末端范围活动、肌肉放松或神经移动来激活关节感受器，并避免促进行为改变以投入结构化的渐进性有氧与无氧体育活动计划。

我们通过不招募认识其他研究参与者的受试者（依据患者自我报告评估），并避免预约时间重叠，来减少组间污染。所有干预提供者均参与共同开发对照干预并接受培训——包括关于对照干预的科学依据及设盲的说明（SDC，https://links.lww.com/PR9/A444）。更多细节及干预相似性描述见参考文献 40。

2.9.3 常规护理

对照组与 NeuOst 干预组均在患者常规护理的基础上加用，患者可在试验之外继续接受常规护理。随机分入专门常规护理组的参与者不接受试验干预，仅参与结局数据采集电话。

所有参与者均被告知不要改变其医疗或非药物疼痛及神经病变护理常规，但这样做并不会导致其退出研究。

2.10 依从性促进与监测

NeuOst 与对照干预方案的依从性通过每位提供者对每次接受的治疗填写的检查清单进行测量（SDC，https://links.lww.com/PR9/A444）。资源限制使得无法独立核验干预的实施情况。在与首席研究者（D.H.S.）及试验心理学家（W.S.）的定期督导会议上，讨论 NeuOst 与对照干预实施中遇到的困难，并尽可能统一实施标准。除临床医生的常规鼓励以及在预约缺失时的随访电话外，未额外加强参与者对干预的依从性。为评估"常规护理"的内容，常规护理组的医疗保健使用情况通过患者报告进行评估（其他各组同样如此）。

2.11 结局指标与数据采集时间点

2.11.1 可行性结局

依据预设标准，通过若干可行性结局指标判断可行性（见方案40及第 3 节）。可行性结局指标包括以下各项的比率：(1) 符合条件比例；(2) 招募比例；(3) 知情同意比例；(4) 设盲比例；(5) 干预实施依从性；(6) 数据完整度；(7) 参与者保留率；(8) 不良事件；(9) 治疗可接受性（通过满意度评分、治疗出席率及定性反馈评估）。

大多数可行性结局数据，如临床治疗出席情况或结局评估完成情况，通过研究管理日志持续采集。

设盲评估在最终治疗访视后进行，干预可接受性与满意度评估在最终访视及最终随访（第 16 周）后进行。

2.11.2 临床及探索性结局

临床结局数据由设盲的结局评估员通过电话或视频在以下时间点采集：基线、最终治疗结束后（或常规护理组参与者为第 5 周）、此后 3 周（第 8 周）、再经 8 周（第 16 周；均通过电话）（图 1 及方案）40。参与者每次完成研究评估电话可获 15 英镑。最长随访时间约为随机化后 16 周。

对于赴诊所接受治疗的 2 组（NeuOst 与对照干预组），临床结局数据亦通过纸质病例报告表，在每次临床访视前由患者自我报告采集。

鉴于本试验属可行性研究，临床结局为次要指标，用于评估其是否适合作为大规模试验的主要结局指标。这一目标也解释了部分指标间的部分重叠，如某些残疾与生活质量测量工具。所采集的临床结局如下：

(1) 患者报告的疼痛严重度与干扰（采用简明疼痛量表简表，Brief Pain Inventory, short form）83

(2) 残疾（糖尿病周围神经病性疼痛影响量表，DPNPI）10,11

(3) 神经病变特异性生活质量（神经病变及足部溃疡特异性生活质量量表，NeuroQoL）89

(4) 跌倒恐惧（国际跌倒效能量表跌倒效能分量表，FES-I 7 项简表 [Tinetti 等，1990]）86

(5) 过去一周"令人困扰"及"难以忍受"疼痛的天数（方法改编自31,64 及 Markman 等，2020）54

(6) 体力活动水平（试验专用运动依从性表）

(7) 总体变化印象（患者总体变化印象量表，PGIC [Dworkin 等，2005]）23

(8) 并发用药及干预使用情况（采用改编自美国国立卫生研究院国立补充与整合健康中心既往与并发药物及干预使用表）

此外，在所有组别中，通过评估电话监测医疗保健使用情况以及接受并干预情况——包括健康教育、身体与心理护理及运动实施。

为了解参与者体力活动水平，并将其作为运动计划依从性的潜在指标，我们在每个随访时间点采集活动水平数据，包括 NeuOst 与对照干预组每次临床访视前的活动数据。所采集数据为参与者自我报告的用于力量、拉伸或稳定性训练或任何心血管活动的时长。

在采集盲态数据的基础上，补充评估期望与治疗可信度。基线（即随机化前，依据参与者当时可获取的关于 NeuOst 干预的信息，如《参与者信息表》）以及 NeuOst 与对照干预组第 2 次访视（即接受所分配干预 1 次后）均采集数据。所用工具为《可信度与期望问卷》7,21 及《斯坦福治疗期望量表》（SETS）96。《可信度与期望问卷》将第 4 与第 6 题的百分制得分转换为 1 至 9 的 Likert 量表（(X/100) × 8 + 1），并对可信度条目（1–3）与期望条目（4–6）取平均得到分维度得分，得分越高表示可信度或期望越高。SETS 中，正面与负面治疗期望分别由 SETS 第 1、3、5 项与第 2、4、6 项的均值计算得出，取值范围为 1（强烈不同意）至 7（强烈同意），4 表示"既不同意也不反对"96。SETS 第 10 项用于评估参与者此前是否曾体验过"手法治疗"。

2.12 不良事件

不良事件与反应在方案中加以定义，包括其严重性及与研究程序的可能关联。每次临床访视及每次结局评估时，均系统询问参与者是否出现任何不良健康变化，同时允许参与者通过电话和电子邮件在不良事件发生时向研究团队报告。

2.13 样本量与把握度

每臂 12 名参与者被视为对关键可行性参数做出有意义推断、评估临床效应变异并指导后续大规模试验推进所需的最小人数14。

本试验未进行把握度设定以检测干预组间效应差异的统计学显著性，因此不应就临床效应下任何结论。

2.14 随机化

在整个入组期间以及试验结束时均采用分层随机化，以确保 3 个试验组（1:1:1 分配比例）中参与者数量的平衡。随机置换区组大小为 3 或 6 名参与者，以不可预测的顺序使用，以限制分配的可预测性。参与者在入组并完成基线评估后由研究人员进行随机化。随机化序列由基于网络的 Sealed Envelope 系统（Sealed Envelope Ltd，英国伦敦）生成，每次随机化事件生成单一分配编码，防止研究人员对分组产生影响。为维持设盲，使用编码标签通知干预提供者分配情况，其含义仅提供者知晓。解码密钥由未直接参与研究的同事保管。在完成完整数据集的初步设盲分析、结果经首席研究者核验并与独立的试验安全委员会/数据监测伦理委员会共享后，方可破译编码。

2.15 设盲

参与者、结局评估员及数据分析师对所分配干预的性质保持盲态，常规护理组除外（未设盲）。干预提供者不设盲。

通过采用高度相似的对照干预进行设盲，遵循现行指南41。对照干预旨在复制 NeuOst 试验干预，但去除或改变拟检验的关键组成成分，力求产生可比的期望、镜像情境因素，并使参与者及研究与管理工作人员对分组分配保持盲态。提供者专门接受了有关维持设盲重要性以及对照干预实施的培训——所有其他工作人员亦同样接受培训（SDC，https://links.lww.com/PR9/A444）。

2.16 统计方法与分析

在入组前制定了详细的统计分析计划（SAP），重点关注人口学变量的描述性统计和主要（可行性）结局。分类数据以频数、比例和百分比呈现，连续数据以均数±标准差（SD）呈现。

对于可行性结局，预设了推进规则（见第 3 节），包括继续推进、修改研究设计，或考虑中止以现有方法推进至大规模试验的标准（SAP 可在 https://osf.io/jyftb 获取）。

临床测量数据的分析使用 R（版本 4.5.2）配合 RStudio（版本 2026.01.0+392）进行，可行性数据使用 STATA（版本 13）或 Excel 进行。

唯一进行预设组间检验的可行性结局指标为设盲：分别计算 NeuOst 组与对照干预组的 Bang 设盲指数（BI）。BI 取值范围为 ?1 至 1，BI 为 1 表示对照干预组完全未设盲（正确猜中分配），0 视为与完美设盲或随机猜测一致，?1 表示反向猜测（即对照干预组参与者相信自己接受了 NeuOst 研究治疗）。组间分配猜测的比率以标准化均数差（Hedges g）计算，按 Colagiuri 等15 的方法在 1 个研究臂中对 BI 的方向性进行重新编码，并通过随机效应模型进行比较。鉴于组间设盲评估比较缺乏公认的最佳实践41,95，Bang 设盲指数亦通过 χ2 检验进行组间比较15。

由于本试验未进行把握度设定以检验疗效，未对临床或安全性结局进行正式的统计学假设检验。取而代之的是，计算每组各结局从基线到随访的平均变化（SDC，https://links.lww.com/PR9/A444）。次要描述性分析探索作为未来主要结局指标候选的关键指标的临床变化。选择简明疼痛量表（BPI）疼痛严重度与干扰分量表进行这些探索性分析，原因在于 BPI 在疼痛研究中被广泛使用并经过验证28，其对变化敏感47，且与 NeuOst 干预理论相一致40。采用协方差分析并按基线值进行调整，以森林图形式呈现 BPI 的组间差异及其一系列置信区间（75% 至 95%），并标出零差异与最小重要临床差异（MCID）。本研究将 1.2 分的差异视为具有疗效意义的临床重要差异（NeuOst 与对照干预组比较）70,78，2.0 分视为具有有效性意义的临床重要差异（NeuOst 与常规护理组比较）55。

所有分析均采用随机化后所有可用数据进行分析。与本方案不同，本研究中缺失数据未进行填补，鉴于本研究临床结局数据分析以可行性为核心且具有描述性质。

此外，按照方案进行的额外敏感性分析仅纳入了接受其被分配干预措施且至少参加了5次干预中3次（常规护理组除外）的参与者数据。未计划或实施中期分析或停止规则。2.17. 试验方案变更和方案偏离一项方案修正案规定，只有需要医院透析的肾衰竭才会导致不符合入组条件；我们发现，当代的腹膜透析通常在家中完成，不太可能干扰研究参与。与原计划相比，由于资源限制，我们无法对部分治疗课程进行视频录制，也无法通过独立评估者监测治疗忠实度。相反，我们完全依赖治疗提供者的报告，他们在每次课程中在其治疗手册中标记所有已实施的干预和对照干预元素。对于2名被随机分配到NeuOst干预组的参与者，研究人员错误地使用了对照干预手册来记录干预忠实度和护理提供情况。这似乎是由于诊所行政人员分发错误所致。尽管这影响了这些案例的忠实度记录的准确性，但我们的审查表明，这些参与者仍然接受了预期的NeuOst干预。我们进行了非计划的敏感性分析，以评估此错误的影响。关于医疗保健利用情况和合并用药使用的数据仅在基线时收集，以确定收集此类数据的可行性。未收集随访数据以减少研究负担。足部体格检查由治疗提供者在基线时进行，仅用于临床了解与患者沟通，未按原计划进行入组资格确认，因为此时参与者已经入组并随机化。2.18. 开放科学和数据访问完整的试验方案、统计分析计划以及最终的匿名数据集可免费下载于开放科学框架（OSF，https://osf.io/jyftb）。3. 结果3.1. 参与者流程和CONSORT流程图我们招募了目标数量的36名参与者。每个研究组随机分配12名参与者。其中，对照组干预中有1名参与者从未参加过课程，NeuOst组中有2名患者在5次课程中的2次后停止了治疗。有关保留和依从性的详细信息见下文可行性分析及图2。参与者流程示意图按照CONSORT指南。3.2. 基线样本特征招募的样本在种族、语言、教育和经济背景方面具有多样性。平均年龄为64.2岁（标准差13.3），大多数参与者超重或肥胖，一半的参与者除了糖尿病和DPN外还患有其他长期疾病（表1）。表1样本基线特征。特征总样本NeuOst对照组干预常规护理N36121212性别*（n，%） F20（56%）9（75%）7（58%）4（33%） M16（44%）3（25%）5（42%）8（67%）年龄（均值，标准差）64.2（13.3）59.8（16.3）65.8（12.5）66.9（10.6）种族（n，%） 亚裔/亚裔英国人6（17%）3（25%）2（17%）1（8%） 黑人、黑人英国人14（39%）4（33%）6（50%）4（33%） 混血或多重种族1（3%）0（0%）0（0%）1（8%） 英国英格兰或威尔士白人15（42%）5（42%）4（33%）6（50%）主要语言（n，%） 英语31（86%）10（83%）10（83%）11（92%） 非英语5（14%）2（17%）2（17%）1（8%）最高职业资格（n，%） 无3（8%）1（8%）1（8%）1（8%） 学徒5（14%）2（17%）1（8%）2（17%） 普通中等教育证书（GCSE）或同等中等学校证书10（28%）5（42%）1（8%）4（33%） 大学学位18（50%）4（33%）9（75%）5（42%）工作状态?（n，%） 学生0（0%）0（0%）0（0%）0（0%） 受雇8（22%）4（33%）2（17%）2（17%） 自雇7（19%）1（8%）4（33%）2（17%） 志愿服务1（3%）1（8%）0（0%）0（0%） 照顾家庭或家人9（25%）3（25%）4（33%）2（17%） 失业1（3%）1（8%）0（0%）0（0%） 长期病残4（12%）1（8%）1（8%）2（17%） 退休21（63%）6（50%）7（58%）8（67%）家庭可支配收入（年，n，%） <19,00013（36%）2（17%）3（25%）8（67%） 19,000–27,0005（14%）2（17%）3（25%）0（0%） 27,000–36,0006（17%）3（25%）2（17%）1（8%） 36,000–52,0006（17%）1（8%）3（25%）2（17%） >52,0002（6%）1（8%）0（0%）1（8%） 不愿透露4（11%）3（25%）1（8%）0（0%）病史（n，%） 患有其他长期疾病（非糖尿病或DPN）18（50%）8（42%）5（42%）8（42%） 化疗（历史或现患）?2（6%）0（0%）2（18%）0（0%） 酒精问题（历史或现患）?2（6%）0（0%）1（9%）1（9%）BMI? BMI均值（标准差）29.5（5.2）31.6（6.2）27.9（4.8）29.1（4.2） 正常类别（n，%）4（11%）0（0%）2（17%）2（17%） 超重类别（n，%）16（44%）7（58%）5（42%）4（33%） 肥胖类别（n，%）16（44%）5（42%）5（42%）6（50%）MNSI（问卷部分） 总分（均值，标准差）5.9（2.1）6.4（2.4）5.5（2.2）5.8（1.9）DN-4（访谈部分） 总分（均值，标准差）4.8（1.6）4.9（1.7）4.9（1.6）4.4（1.7）注意，由于四舍五入，百分比之和可能不完全等于100%。*所有身份认同与相应性别一致。?允许多选。?这些数据未对前3名入组参与者收集。相应样本量为n=33（总），每组n=11。BMI，体重指数；DN-4，Douleur Neuropathique 4；DPN，糖尿病周围神经病变；MNSI，密歇根神经病变筛查工具。3.3. 治疗提供者特征共有6名治疗提供者在试验中治疗了至少1名患者。治疗提供者是英国注册的脊椎按摩师；3名女性和3名男性。在试验开始时，他们在临床实践中的经验为1至7年（中位经验1.5年）。3.4. 主要分析：可行性和可接受性除了招募（需要在大规模试验中采用修改后的策略）外，大多数预定的进展标准均得到满足（表2）。一项关于盲法的分析也未能完全达到预定的成功标准，尽管这表明组间盲法不平衡，而非两个相关研究组中存在盲法缺失。3.4.1. 招募、入组资格和同意率目标招募的36名参与者大约用9个月完成，从2024年4月1日至2025年1月3日，平均每月招募4名参与者。在此期间，与82人取得联系，其中62人（76%）接受了正式筛查，其中41人（66%）被认为符合条件。在41名被认为符合条件的参与者中，88%（36人）同意参与试验（表2；图2）。不符合条件的主要原因包括根据DN4和MNSI问卷评估缺乏神经病理性疼痛（20%）或缺乏DPN（17%），无糖尿病或糖尿病情况不明确（15%），其次是合并疾病不符合条件、无足部疼痛和用药方案不稳定。大多数患者在通过当地糖尿病诊所网络（n=16）或口碑（n=10）了解到研究后联系了研究团队。传单共带来24次联系，分布在足病诊所、私立诊所、HSU-UCO试验站点、其他NHS站点、公共场所和不指定地点。其他来源包括诊所/组织邮件（n=10）、报纸（n=3）、社交媒体（n=2）、研究通讯（n=1）以及从另一项研究转介（n=5）。3.4.2. 治疗完成率和研究保留率参与者平均参加86%的治疗课程（跨NeuOst和对照组干预组）（103/120）。NeuOst组参与者参加了82%的课程（49/60，即每名参与者5次中的4.1次，表2），其中2名参与者仅参加了2次课程。在对照组干预中，出勤率为90%（54/60，即每名参与者4.5次课程），其中1名参与者未参加任何课程。4名参与者退出试验（11%脱落率），即也停止了数据收集电话：3人因未知原因失去联系（每个研究组1人），1人因个人情况干扰试验参与（在NeuOst组）（图2）。因此，NeuOst组的脱落率为17%（表2）。3.4.3. 数据完整性参加评估电话的参与者总是回答所有必要问题。因此，缺失数据仅计算为错过评估电话的比例，而非数据点。每个组和随访时间点错过的数据收集从8%到17%不等，组间或时间点之间没有明显差异（SDC表S1，https://links.lww.com/PR9/A444）。所有组和3个随访时间点的总缺失数据率为12%。3.4.4. 可接受性和满意度在最后随访时间点，参与者被问及几个关于研究体验的反馈问题。总体而言，各组对试验组织和临床护理的满意度均较高。几乎所有参与者表示愿意参加更大的研究，并会推荐他人参加类似研究（表3）。表3参与者可接受性和满意度反馈。项目NeuOst（n=10）对照（n=11）常规护理（n=11）总（n=32）试验开始前说明的清晰度4.5（0.7）4.2（1.6）4.5（0.7）4.4（1.1）试验期间完成试验程序的便捷性（例如，参加访问和评估）4.4（1.0）4.3（1.0）4.3（0.5）4.3（0.8）对试验组织的满意度4.5（0.7）4.7（0.5）4.7（0.6）4.7（0.6）完成家庭练习的便捷性4.3（0.5）4.5（0.7）N/A4.0（0.8）对临床护理的满意度4.8（0.4）4.6（0.7）3.4（0.8）4.3（0.9）愿意参加更大研究n=10（100%）n=10（91%）n=11（100%）n=31（97%）愿意推荐他人参加类似研究n=10（100%）n=11（100%）n=10（91%）n=31（97%）在最后随访时间点（16周）收集。1至5有序量表评分，编码方式为分数越高表示同意或满意度越高。锚点为"非常负面"、"负面"、"中性"、"正面"和"非常正面"或类似表述（如"容易"、"满意"等）。除非另有说明，数据以均值和标准差表示。对开放式反馈问题的回答表明，参与者普遍认为试验可接受，干预有益（SDC表S2，https://links.lww.com/PR9/A444）。参与者还重视与提供者之间的个人联系和关系、手法治疗和灵活的日程安排。反馈强调了结果问卷的难度、偶尔对程序的不确定性、在常规护理组中未接受与试验相关护理的挫败感，以及实际参与障碍。建议改善沟通、简化结果评估，以及更长或更频繁的干预课程。3.4.5. 治疗提供者治疗实施中的忠实度在NeuOst组87%的干预课程中，提供者交付了超过80%的强制性治疗协议项目，如治疗提供者完成的治疗清单所测量。治疗文档材料的分发错误导致NeuOst组中2名参与者的治疗使用了错误的病例报告表进行记录（共影响7次课程）。在将治疗忠实度分析中排除这些课程后，高忠实度NeuOst课程的比例为95%。治疗手册还包括可选协议项目，每次课程平均交付4%至9%。在此，NeuOst组中最常交付的可选组成部分是修改运动计划以满足患者需求。详细的忠实度数据见SDC（表S3，https://links.lww.com/PR9/A444）。3.4.6. 治疗可信度、期望和盲法评估治疗期望和可信度评估结果报告见表4。虽然未进行统计学检验，但组间未观察到明显差异。表4治疗期望和干预可信度结果。结果指标基线第2次访视CEQ总（n=34）NeuOst（n=12）对照（n=11）UC（n=11）总（n=23）NeuOst（n=12）对照（n=11）UC 可信度7.6（1.1）7.8（1.0）7.4（1.3）7.7（1.1）6.2（1.3）6.3（1.6）6（0.9）N/A 期望值6.4（1.7）5.7（2.1）6.6（1.5）7.0（1.1）5.4（1.3）5.1（1.6）5.8（0.9）N/A SETS总（n=36）NeuOst（n=12）对照（n=12）UC（n=12）总（n=23）NeuOst（n=12）对照（n=11）UC 积极期望4.5（1.3）3.8（1.1）4.5（1.6）5.1（1.0）4.3（1.5）3.9（1.7）4.8（1.1）N/A 消极期望1.4（0.7）1.4（0.7）1.4（0.9）1.5（0.9）2.0（1.8）2.1（2.0）2.0（1.5）N/A 对"脊椎按摩"的无知n=28（78%）n=9（75%）n=12（100%）n=7（56%）N/AN/AN/AN/A在基线和第2次治疗访视前使用Borkovec可信度和期望问卷（CEQ：以1–9量表表示）和斯坦福治疗期望量表（SETS：1–7量表）进行评估。除非另有说明，数据以均值和标准差表示。UC，常规护理。3.4.6.1. 即时随访时的盲法组别猜测干预期结束后，参与者被要求猜测自己属于3个研究组中的哪一个。他们的猜测见表5。尽管NeuOst组和对照组干预中有相同数量的参与者相信自己接受了（NeuOst）研究治疗，但NeuOst组中相信自己接受了对照干预的人数更多，而对照组干预中感到不确定的参与者更多。表5盲法猜测结果。意向性治疗（ITT）人群NeuOst（分配）（n=11）对照干预（分配）（n=11）UC（分配）（n=10）NeuOst（猜测）660对照干预（猜测）310不知道（猜测）240UC（猜测）0010按组呈现，在治疗期结束后（或常规护理组从随机化起第5周）立即评估。UC，常规护理。3.4.6.1.1. Bang盲法指数组别猜测与BI比较。NeuOst组的Bang盲法指数为0.27（95%置信区间，CI：-0.24至0.78；n=11），表明该组存在正确猜测的趋势，但95%置信区间内包含随机猜测（即BI=0）。对照组干预组的Bang盲法指数为-0.45（95%置信区间，CI：-0.84至-0.07；n=11），意味着该组患者倾向于错误猜测其分配情况，认为他们接受了"真正"的干预。置信区间不包含偶然猜测。3.4.6.1.2.

Hedges g与Bang盲法指数

Hedges g用于量化NeuOst组与对照干预组之间盲法猜测的差异。g = 3.15（95% CI：3.02–3.28），P < 0.01，表明对照干预组中有更大比例的患者认为他们接受了活性治疗或不知道所接受的干预类型，而NeuOst组则不然（表5）。

3.4.6.1.3. 比较各组猜测的卡方检验

χ2检验用于比较原始猜测数据而非盲法指数，结果表明NeuOst组与对照干预组之间的分配猜测无显著差异（χ2[2, n = 22] = 1.67，P = 0.37）。

3.4.6.1.4. 各组猜测的原因

参与者被要求为其分组猜测提供理由。猜测自己接受了"真实"治疗（无论实际接受的是哪种干预）的原因与以下因素有关：（1）对体验真实性的感知；（2）临床效果或整体感知为有帮助；（3）参与者识别出干预组分内容较熟悉（SDC，表S4，https://links.lww.com/PR9/A444）。

有些给出的猜测原因与猜测方向难以吻合。例如，一名NeuOst组参与者猜测自己属于对照干预组，因为治疗过程符合其对按摩和讨论的预期水平，而另一名参与者则认为治疗师的活动很熟悉且不出人意料。NeuOst中熟悉元素的使用可能降低了新鲜感，从而有助于实现成功的盲法。另一名同样猜测为对照组的参与者，认为治疗过程主要是对话式且以监测为主，而非包含"实际讨论或药物处方"的"真实"治疗，这凸显了被违反的/不切实际的预期可能产生错误猜测。

对照组中认为接受了NeuOst治疗的患者引用了治疗的强度和彻底性、手法技术、心理支持、锻炼以及疼痛和活动能力的改善作为其判断依据。心理支持、临床医生的关注和诊断对话也促成了这种感知。

3.4.7. 不良事件

NeuOst干预组中有3名患者（25%）经历了至少1次与试验相关的不良反应，对照干预组为5名（42%），常规护理组为0名（0%）。除对照干预组中1例治疗后腿部疼痛发作被评定为"重度"外，所有与试验相关的事件均为轻度。未发生严重的与试验相关的反应（表6）。

表6 NeuOst可行性试验中的不良事件

NeuOst（n = 12）对照干预（n = 12）UC（n = 12）
不良事件
任何事件 12 22 4
至少1例不良事件的唯一患者数 6（50%）11（92%）3（25%）
严重不良事件 1 1 0
与研究干预的关系
可能/确定相关 5 6 —
与试验相关事件的唯一患者数 3（25%）5（42%）0（0%）
严重与试验相关的不良反应 — — —

不良事件分类（MedDRA系统器官类别和MedDRA首选术语）
总计（相关*）总计（相关*）总计（相关*）
肌肉骨骼和结缔组织疾病
下肢疼痛（增加或新发）5（3*）4（1*）—
胃肠系统疾病
腹痛 — 1 —
全身性疾病和给药部位情况
疼痛（其他解剖部位）1（1*）3（2*）—
神经系统疾病
感觉异常（下肢；增加或新发）1（1*）3（3*）1
记忆障碍 — 1 —
不安腿综合征（新诊断）1 — —
损伤、中毒和程序性并发症
跌倒，无骨折 1 0 1
跌倒，伴骨折 — 1 —
感染和侵染
上呼吸道感染 1 3 1
感染（其他）1 1 1
免疫系统疾病
淋巴结病（淋巴结肿大）— 1 —
代谢和营养疾病
低血糖（低血糖发作）1 3 —
社会情况
药物配药问题（无法获得处方药物）— 1 —

严重程度
轻度 8（5*）14（5*）1
中度 3 5 2
重度 1 3（1*）1
危及生命 — — —
致命 — — —

数据以整个试验期间每个研究组的累积个体事件呈现。
*评定为"可能"或"确定"与研究干预相关的不良反应。
AE，不良事件；UC，常规护理。

3.5. 次要结局（临床指标）

以下临床结局指标的详细描述性数据见SDC，https://links.lww.com/PR9/A444。

3.5.1. 疼痛、神经病变、生活质量和残疾指标

我们成功收集了BPI、过去一周DPN症状困扰天数和难以忍受天数、NeuroQoL、DPNPI及FES-I的数据。对各随访时间点评分的描述性检查表明，NeuOst组和对照干预组在这些指标上的值通常低于基线——这一模式在UC组中未观察到。这包括NeuroQoL和DPNPI中与症状严重程度和频率、活动能力/身体功能、睡眠、情绪困扰、日常活动和社交功能相关的领域中提示的益处（SDC，表S5，https://links.lww.com/PR9/A444）。

针对简明疼痛量表（Brief Pain Inventory, BPI）的严重程度和干扰领域以及"过去一周最严重疼痛"条目进行了额外的描述性分析。图3中的蜘蛛图提供了类似的图景，即NeuOst与对照干预之间无明显差异，但与常规护理组的症状发展相分离，特别是在前两个随访时间点（治疗期结束后立即和3周后）。

[图3] 简明疼痛量表数据的蜘蛛图。面板（A）：过去一周最严重疼痛；面板（B）：疼痛严重程度领域，该领域结合了过去一周最严重、最轻、平均和当前疼痛的评分；面板（C）：疼痛干扰领域，该领域结合了过去一周疼痛对一般活动、情绪、行走能力、正常工作、社交关系、睡眠和生活享受的干扰评分。所有条目的数据均在基线（BL）、治疗期结束后立即（即随机化后5周，IMM）、随机化后8周（FU1）和16周（FU2）收集。此外，NeuOst组和对照干预组的参与者在临床就诊（1–5）前也收集了数据。BPI，简明疼痛量表。

使用基于ANCOVA的森林图描述性比较NeuOst与对照干预之间BPI指标的变化时，所有情况下组间差异的80%置信区间均包含无差异的零线（图4和图5）。然而，对于疼痛严重程度，NeuOst有利的MCID 1.2分也被即时和中期随访时间点的置信区间所涵盖，但在长期（16周）则不然（图4）。疼痛干扰的均数差异在所有时间点上均有利于对照干预，仅在8周时包含有利于NeuOst的MCID，且始终跨越零差异线（图5）。

[图4] 简明疼痛量表，疼痛严重程度量表。森林图展示了NeuOst组与对照干预组相对基线的变化。以75%至95%置信区间呈现基线调整方差分析在组间差异方面的结果。最小临床重要差异（MCID）1.2分（虚线）和无差异线（点线）已标出。面板展示即时随访时间点（面板A）、8周随访（面板B）和16周随访（面板C）。

[图5] 简明疼痛量表，疼痛干扰量表。森林图展示了NeuOst组与对照干预组相对基线的变化。以75%至95%置信区间呈现基线调整方差分析在组间差异方面的结果。最小临床重要差异（MCID）1.2分（虚线）和无差异线（点线）已标出。面板展示即时随访时间点（面板A）、8周随访（面板B）和16周随访（面板C）。

与常规护理相比，这些80%置信区间在所有情况下均包含有利于NeuOst的2分MCID，除16周随访时的疼痛严重程度外。在组间差异最为明显的8周随访时，无差异线位于80%置信区间之外，且均数差异接近MCID（图6和图7）。

[图6] 简明疼痛量表，疼痛严重程度量表。森林图展示了NeuOst组与常规护理组相对基线的变化。以75%至95%置信区间呈现基线调整方差分析在组间差异方面的结果。最小临床重要差异（MCID）2分（虚线）和无差异线（点线）已标出。面板展示即时随访时间点（面板A）、8周随访（面板B）和16周随访（面板C）。

[图7] 简明疼痛量表，疼痛干扰量表。森林图展示了NeuOst组与常规护理组相对基线的变化。以75%至95%置信区间呈现基线调整方差分析在组间差异方面的结果。最小临床重要差异（MCID）2分（虚线）和无差异线（点线）已标出。面板展示即时随访时间点（面板A）、8周随访（面板B）和16周随访（面板C）。

3.5.2. 患者总体印象改变

在所有3个随访时间点，NeuOst组和对照干预组中60%至90%的参与者报告其总体健康状况与本研究开始时相比有所改善（轻度改善、明显改善或非常显著改善）。在常规护理组中，仅20%至36%的参与者如此报告，大多数人（57%–80%）报告无变化或有所恶化（图8）。数值数据见SDC（表S6，https://links.lww.com/PR9/A444）。

[图8] 参与者总体印象改变。结果以每组每个时间点的参与者百分比呈现（面板A：即时随访，B：随机化后8周，C：16周）。

3.5.3. 医疗资源利用和用药情况

医疗资源利用数据仅在基线时收集。患者报告在前4周内平均使用了1.6次医疗服务（SD 1.3）（SDC表S7，https://links.lww.com/PR9/A444）。在全部36名患者中，这包括12名患者咨询全科医生、14名患者就诊糖尿病护士、13名患者就诊专科服务。仅5名（14%）患者在过去一个月内完全没有使用任何医疗服务。

用药情况通过患者自报告收集。鉴于通过电话或视频通话口头收集此类数据所需的时间和面临的挑战——尤其是对于有长用药清单的患者——研究团队转向要求通过电子邮件发送用药清单。这导致了相当大的额外行政负担，表明在大规模试验中需要采用不同的数据收集方法。此处未呈现数据。

3.5.4. 体力活动水平和运动依从性

图9描述了参与者自报告的进行任何力量、拉伸或稳定性锻炼或任何心血管活动所花费的时间。蜘蛛图和数据表见SDC（表S8和S9；图S1和S2，https://links.lww.com/PR9/A444）。虽然未进行正式检验，但数据表明活动水平在组内和组间均未发生显著变化。数据在均值周围的方差较大。

[图9] 自报告体力活动水平。以每个组和每个数据收集时间点的均值和标准差呈现。数据在NeuOst组和对照干预组的参与者的临床就诊（2至5）前收集，以及治疗期结束后立即（即随机化后5周，即时随访，IMM）、随机化后8周（FU1）和16周（FU2）对所有研究组收集。

由于多种原因，数据收集被证明非常困难：首先，我们使用了自行设计的问卷，询问"自上次治疗以来"的锻炼活动，而非过去一周的活动。尽管数据收集人员很快改为询问过去一周的活动，且我们事后更正了数据，但这可能导致了错误。其次，由于问卷的措辞，第一次治疗前未收集数据，因此未能建立基线。

3.6. 亚组与敏感性分析

对BPI数据探索进行了敏感性分析，使用按方案分析集，仅纳入参加了至少3次NeuOst或对照干预治疗的参与者。虽然此处未详细呈现，但结果并无明显差异。由于样本量小，未认为有必要或可行进行进一步的亚组分析。

4. 讨论

本研究证明了一种针对疼痛性糖尿病神经病变患者的新型干预方案具有可行性和高可接受性，该方案结合了手法治疗技术、分阶段锻炼和心理导向对话，以及由辅助卫生专业人员提供的评估、教育和并发症筛查。?? 多样化的pDPN样本满意度高且依从性好。三臂随机对照试验基本可行，将NeuOst干预与盲法高相似性对照干预及非盲法常规护理进行了比较。主要可行性指标均已达到，但更大规模试验的招募程序需要修改。轻度不良反应较为常见，但未发生严重不良反应。

4.1. 可行性指标

从方法学角度看，研究设计前景良好，满足了入选标准、知情同意、保留率、盲法、忠实度、数据完整性和研究可接受性等方面的标准。主要依靠公共广告招募具有挑战性，但在NHS场所进行广告宣传有所帮助。未来试验应通过糖尿病服务和现有患者名单直接招募。参与者反馈和结果收集电话的持续时间较长表明需要简化数据收集——使用负担更小的指标，尤其是残疾和生活质量指标，并从电子记录中获取医疗资源利用数据。

还需要改进运动监测方法，并投入更多资源用于独立的保真度监测。对照干预的设计旨在模拟NeuOst，并使参与者和研究人员对分配盲法，这基于方法学指导41。与试验提供者和患者合作伙伴的密切合作是其成功的关键，通过共同设计和培训促进了提供者的认可与信心40。分配代码的沟通以及相似性令人困惑的治疗手册系列带来了实际操作上的复杂性问题。更多的先导试验、更密切的监督以及限制未盲法研究人员参与，或可缓解这些挑战。临床结果指向了高度相似对照干预的另一个关注点：尽管本研究在检测临床效应方面功效不足，但NeuOst与其对照干预之间的结果差异小于与常规护理相比的差异——如果存在的话。值得注意的是，所有三组的预期测量值相当，盲法很可能有效。NeuOst与其高度相似对照干预的比较促使我们重新审视干预理论：匹配成分如验证、教育、触诊、个性化照护和关注，可能在临床效应中发挥核心作用39。在完整试验中，我们将强化NeuOst干预的关键成分。如果设计效能试验，我们将确保理论上的活性治疗成分在对照干预中明显缺失——包括通过更好的保真度监测或阶梯楔形集群设计。总体而言，可信盲法对照干预的方法学成功带来了实践和科学挑战，但此类可行性试验对于识别和应对这些挑战至关重要41。在完整试验中，我们将考虑哪种对照最适合指导决策，并最符合医疗保健和研究优先事项12,38,41,42

4.2 临床结局

临床上，本研究强调了以患者为中心的多模式非药物护理对pDPN患者的潜在价值88。临床变化令人鼓舞——尤其是在干预期结束后不久，且与常规护理形成对比。然而，变异度较大，与高度相似对照干预相比未见明显差异，且小样本量阻碍了得出确切结论。

与常规护理相比，NeuOst在所有收集的结果中均显示出初步性和探索性的改善信号，包括症状严重度、功能与情绪健康干扰（BPI、NeuroQoL和DPNPI）、跌倒恐惧（FES-I）以及患者总体变化印象。两组干预中，伴有"困扰"症状的天数也可能减少。这种可能的广泛效应与NeuOst的干预理论相符，该理论假定了在心理、行为和身体多个领域的多重目标机制40。理论上的治疗效果也因此较为广泛，包括生活质量、跌倒恐惧和医疗利用。疼痛和症状严重度并非关键靶点，但也可能有所改善。

鉴于可行性试验结果和干预的复杂性，为未来试验选择合适的初级结局指标仍然充满挑战。如果聚焦于生活质量与残疾，NeuroQoL89和DPNPI10在本初步试验中均对NeuOst表现出响应性。然而，两者填写都较为繁琐，且NeuroQoL不适合计算总分。其他神经病特异性生活质量量表可能更为理想77。DPNPI并未反映pDPN中众多感觉障碍，仅针对神经病性疼痛。BPI同样存在局限。虽然本研究未对此进行测试，但通用的简短生活质量量表，如简明健康调查表12（SF-12）或欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L），可能缓解这些担忧，且已应用于神经病性疼痛领域87。我们还试验了超简短的症状"困扰度"和"耐受性"问题31,54，虽然前景广阔且与NeuOst干预理论一致，但需要进行人群特异性验证。最后，患者总体变化印象量表似乎非常合适。它易于实施，概念上较为宽泛，似乎能够区分NeuOst与常规护理，且已在神经病性疼痛人群中被证明与多种相关测量值相关67。伴随本研究的质性实在论评估以及进一步的利益相关者参与，将为正式试验初级结局的选择提供依据。评估自我效能和身体参数可能在未来研究中进一步揭示干预机制。

4.3 干预背景

经历神经病性疼痛的患者药物选择有限79，且渴望替代方案18,19,40。NeuOst和对照干预组中对临床护理的高满意度，可能受到该密集型、个性化照护计划与英国其他地区有限的医疗资源之间对比的影响19,27,32。患者的热情可能也转化为高依从性和合规率。

本可行性试验的经验教训应与非药物性神经病护理这一快速发展领域的新证据相结合，尤其是运动领域81。尽管研究规模较小且方法学异质性较大，但综述表明神经病症状和身体功能有所改善，特别是感觉运动训练和耐力训练方面。然而，大多数试验的运动强度高于本NeuOst研究35,81,90,94。心理干预的证据仍然稀缺，且以正念疗法为主，显示出前景6。心理指导的身体或多模式干预在周围神经病文献中尚属空白51，NeuOst40除外，还有极少数将正念或教育与运动结合的方案66,84,92。在此，可以从腰背痛和骨骼肌肉研究中的联合方案中吸取经验16,85。此外，跨学科项目也以混合慢性疼痛人群为对象——虽然通常不纳入手法治疗5,97。团体形式和同伴支持是此类项目和糖尿病护理中的常见工具30,63，在pDPN和神经病性疼痛中也有一定益处证据3,49,69,74,91。最后，质性研究强调，结构性障碍、患者个人需求和缺乏同伴支持造成了实际的干预限制74。为最大限度惠及目标人群，NeuOst模型的进一步干预开发可能需要考虑：首先，患者亚组的特定需求（如社会经济、人口学、文化、残疾及合并症差异）；其次，进一步调整可强化某些干预成分，如运动项目，或增加新成分，如同伴支持、团体课程或远程及数字化递送方式。调整方案也必须能够整合进公共医疗系统。尽管承认本试验中保真度监测有限，但我们已证明理疗师能够成功递送该干预。我们认为，这可以推广到其他拥有诊断鉴别、以患者为中心的非药物治疗和沟通能力的研究生层次培训的辅助医疗专业人员，前提是完成NeuOst培训课程。然而，其他途径相关和资源相关的因素可能限制其向公共医疗系统的可推广性27。因此，进一步的干预开发可能需聚焦于可规模化且低成本的干预成分和递送模式。总体而言，结合身体与心理干预成分并允许以患者为中心递送，前景十分广阔。

4.4 局限性

尽管我们的研究样本包括了具有显著症状严重度、功能受限及合并症负担的患者，但我们未纳入截肢、活动性溃疡或严重精神疾病患者。并非所有经历此类并发症和合并症的患者都能参加面对面护理或参与物理治疗26,60,62,82。该干预也未针对不同社会经济、文化、语言、年龄、性别或性别认同背景进行专门调整，尽管干预开发中纳入了多元人群，且项目在容纳患者偏好和不同能力水平方面具有一定灵活性。重要的是，干预开发和本次可行性试验均在公共医疗系统之外进行。此处需要更多利益相关者驱动的工作来扩大参与并促进类似NeuOst项目的实施。

在方法学上，资源限制导致诊断程序和保真度监测有限，因为在招募和数据收集需要比预期更多的工作人员时间后，预算不足以全面实施其他计划中的方法。仅凭患者报告而不加神经学确认来诊断神经病，可能增加了样本的异质性。在具有解释性取向的未来试验中42，入组前进行神经学检查可能是理想的（参见研究方案第4.1节关于务实-解释性谱上试验的讨论52；可访问 https://osf.io/jyftb）。或者，转诊入组可在糖尿病或神经科服务临床诊断后进行，从而也将NeuOst项目嵌入到护理路径中。缺少原计划的通过视频录制的独立保真度监测方法增加了不确定性，但我们认为这是可管理的风险，因为提供了专门的提供者培训、有专家监督，且治疗师报告的递送水平较高。尽管如此，我们认识到独立的保真度监测将有助于更好地理解干预递送和方案依从性，尤其有助于解释NeuOst与高度相似对照干预之间的比较。

5. 结论

本可行性试验表明，针对疼痛性糖尿病性多发性神经病患者的复杂多模式干预可以安全、可接受地由受训辅助医疗专业人员递送。尽管招募存在挑战，且盲法高度相似对照设计的运行中固有的某些操作性复杂性，但关键可行性参数已达成，参与者表现出高度满意度和参与积极性。未来工作应优化招募路径、简化结局测量、加强保真度监测，并确保活性成分与对照条件明确区分。与常规护理相比的早期临床信号支持推进更大规模试验，尽管干预优化可能有益，包括在公共医疗系统中的实施优化。鉴于现有药物治疗效果有限且患者对替代方案需求明确，经过严格检验的、以患者为中心的多模式项目如NeuOst，在弥合疼痛性糖尿病性神经病护理中一个重要空白方面具有显著潜力。

披露信息

D.H.S.曾从Altern Health Ltd.获得咨询费及私人骨科疗法执业收入。他报告受雇于Health Sciences University和Imperial College London，和/或从Osteopathie Schule Deutschland、Haute école de santé Fribourg和Reflex Osteo France获得自雇收入，在此处获得教学与督导报酬。他担任Society for Back Pain Research执行委员会成员、2026年国际疼痛研究学会（IASP）世界大会科学委员会成员、BMC Medical Research Methodology编辑，以及AIDE-BC试验的TSC/DEMC成员。他还从The Osteopathic Foundation、Alan and Sheila Diamond Charitable Trust、英国国家健康与护理研究所（NIHR305077）、Chelsea and Westminster Hospital Joint Research Council获得研究资金，并从SBPR、IASP、BritSpine、EFIC、SOPATE、德国疼痛研究协会和德国糖尿病协会获得个人支持（通过奖项或会议差旅资助）。他因研究从镇痛、麻醉与成瘾临床试验转化、创新、机会与网络（ACTTION）获得个人报酬。他未来可能因NeuOst培训课程或相关继续专业发展课程的递送而获得个人报酬。S.S.由Actegy Ltd（英国Bracknell）研究资助支持。A.B.S.因神经病性疼痛保守治疗的研究生教学获得报酬，并从MoreGoodDays获得咨询费。P.B.报告受雇于Health Sciences University担任高级讲师，此前获得University of Greenwich学术项目负责人薪资资助，并担任国家骨科疗法研究委员会（NCOR）慈善机构董事会主席。他是BCNO Group董事会成员，并作为患者-护理者代表参与HeadStart委员会，HeadStart是针对头颈癌患者的社区倡议。他获得The Osteopathic Foundation、NIHR RfPB和Medway Teaching and Learning Committee的研究资金。J.D.R.从The Osteopathic Foundation获得财务支持。他报告受雇于National Council for Osteopathic Research和Health Sciences University，并参与Osteopathy Europe，在此获得资助项目、非物质支持和差旅报销。他还从University of Technology Sydney的Faculty of Health——Australian Research Centre in Complementary and Integrative Medicine获得非物质支持和差旅报销。此外，他从Kookie Learning和Metropolia University of Applied Sciences获得演讲及讲座费，从School of Health Sciences Fribourg获得咨询费，并在私人骨科疗法实践中执业。D.W.E.是英国国家健康研究资助的一项当前研究的共同调查员。他作为客座讲师、论文评阅人及Elsevier期刊编辑身份接受过报酬。他作为骨科治疗师提供医疗服务获得报酬。M.C.E.由UKRI/Versus Arthritis通过Advanced Pain Discovery Platform（APDP）资助，具体为PAINSTORM合作项目。H.K.作为NIHR临床讲师获得薪资资助，并从Academy of Medical Sciences和British Pain Society获得与研究项目相关的资金，但与当前工作无关。

N.K.E. 获得英国研究与创新局（UKRI）自然与环境研究理事会资助（NE/Y503241/1）及NIHR发展奖资助（NIHR506325）。N.K.E. 曾在骨病治疗与健康科学大学担任讲师兼研究与探索部门负责人（2023–2024）。W.S. 此前获得英国国家健康与护理研究院（NIHR）、伦敦南部和莫兹利国家医疗服务体系基金会信托医院及伦敦国王学院生物医学研究中心的资助。本文所述观点仅代表作者，不一定代表英国国家医疗服务体系（NHS）、NIHR或健康与社会关怀部的观点。Whitney Scott 曾获得医学研究理事会及Versus Arthritis高级疼痛发现平台（MR/W002388/1）的资助，与当前工作无关。E.P. 声明无利益冲突。S.T. 声明曾作为研究助理获得与本项目相关的薪资资助。J.V. 收到Viatris的科研资助（款项支付给其所属机构），以及Grünenthal、Merz Therapeutics和AstraZeneca的咨询费用，与本研究无关。J.D.W. 为德国疼痛学会（Deutsche Schmerzgesellschaft e.V.）及德国麻醉与重症医学学会（DGAI）成员。他获得BIH DCSP流动基金、BIH生物医学创新学院、Charité基金会及德国疼痛学会（Deutsche Schmerzgesellschaft e.V.）的差旅资助。他声明与本研究主题无利益冲突。J.W. 是BIH Charité数字临床科学家项目的参与者，该项目由德国研究基金会（DFG）、Charité—柏林大学医学院及Charité柏林健康研究所（BIH）资助。E.W. 由牛津及泰晤士谷NIHR应用研究协作组（ARC）资助。过去3年内，E.P.Z. 获得Grünenthal的科研活动资金支持，以及Grünenthal、MSD/Merck和Medtronic的咨询和讲座费用。此外，她还获得德国研究基金会（DFG）、联邦教育研究部（BMBF）、联邦联合委员会（G-BA）及创新药品倡议2联合行动计划（资助协议编号777500）的科学支持。该联合行动计划由欧盟"地平线2020"研究与创新计划及EFPIA提供支持。所有款项均已/将支付给E.P.Z. 工作的机构。E.P.Z. 现任欧洲疼痛联盟（EFIC）候任主席，曾任国际疼痛研究协会（IASP）理事会成员，德国疼痛学会执行董事会成员，IASP急性疼痛SIG执行董事会成员，欧洲麻醉与重症学会（ESAIC）研究委员会成员，以及ESRA-prospect小组成员（https://esraeurope.org/pain-management/）。E.P.Z. 为《欧洲麻醉学期刊》和《欧洲麻醉与重症医学期刊》副主编，以及《欧洲疼痛期刊》分区编辑。E.P.Z. 认为上述各项均与当前工作无关。A.S.C.R. 声明在过去36个月内存在以下利益关系：帝国理工学院学术雇员。切尔西和威斯敏斯特医院国家医疗服务体系基金会信托的薪资资助；国际疼痛研究协会（IASP）官员（主席）及南亚联络人。包括来自IASP及第三方的差旅、住宿、生活津贴和招待；为帝国理工咨询公司提供咨询和顾问委员会工作——过去36个月内，包括为AstraZeneca、Pharmnovo、Vertanical和Combigene进行的有报酬工作；与SIMR Bio和Zyneyro另有有效协议；专利：Rice A.S.C.、Vandevoorde S.和Lambert D.M. 使用N-(2-丙烯基)十六酰胺及相关酰胺缓解疼痛的方法。WO 2005/079771；Okuse K.等 通过抑制VGF活性治疗疼痛的方法 EP13702262.0/WO2013 110945；疫苗与免疫联合委员会成员——水痘小组委员会成员（至2024年）；镇痛临床试验转化：创新、机会与网络（ACTTION）指导委员会成员（至2024年）；非冻结冷损伤独立高级顾问委员会（NISAC）成员；药品与医疗产品管理局（MHRA）人类药物委员会——神经科、疼痛与精神科专家顾问组成员（至2024年）；过去36个月内有效的资助与奖学金——UKRI（医学研究理事会和生物与环境科学研究理事会）、Versus Arthritis、Alan和Sheila Diamond信托基金、英国皇家退伍军人会、国防部、Jennie Gwynn博士遗赠基金、英国皇家医学会、切尔西和威斯敏斯特慈善基金，以及英国麻醉学杂志；过去36个月内个人讲座及审稿费（未捐赠给IASP或其他慈善机构的）：特殊外科医院/康奈尔大学、第57届日本疼痛临床医生大会及阿联酋大学。S.V. 从私人骨病治疗实践及为物理治疗师提供继续专业发展中获得收入。他受雇于健康科学大学。他曾任背痛研究学会执行委员会成员，现担任该学会主席及信托人主席。他是英国脊柱学会理事会成员及信托人，以及《国际骨病治疗医学期刊》主编。他获得总骨病治疗理事会、Versus Arthritis、骨病治疗基金会、骨病治疗研究所、国家骨病治疗研究理事会、Burdett信托基金、欧洲脊柱学会、NIHR和BacKCAre ESRC的科研资助。他未来还将因NeuOst培训课程作为继续专业发展课程的提供而获得额外的受雇报酬。除上述已披露者外，作者与任何对本稿件所述主题或材料具有经济利益或经济冲突的组织或实体之间不存在其他相关隶属关系或经济参与。