昼夜节律紊乱与睡眠障碍对常染色体显性多囊肾病（ADPKD）进展的影响：分子钟、RAAS、血管加压素及时间治疗学启示

《Clinical and Experimental Nephrology》：Circadian rhythms and sleep disturbances: a conceptual perspective with implications for autosomal dominant polycystic kidney disease

　　

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种遗传性疾病，特征为囊肿形成、肾脏增大及肾外并发症。尽管 PKD1、PKD2 及其他次要基因中的遗传突变作用已较明确，但昼夜节律和睡眠障碍对疾病进展的影响仍未充分探索。昼夜节律计时系统由视交叉上核（SCN）中的中枢时钟协调，并与肾脏外周时钟同步，调节关键生理过程，包括肾小球滤过率（GFR）、钠处理、血压和激素分泌。在 ADPKD 中，由内在分子改变驱动并因睡眠障碍而加剧的昼夜节律紊乱，可促进交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调以及血管加压素（vasopressin）水平升高，这些均加速囊肿生长和高血压。机制联系还涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路激活、脂肪酸氧化受损及肠道微生物群组成改变。这些紊乱损害肾功能并增加心血管疾病风险。时间治疗学（chronotherapy）和针对性睡眠卫生干预为减轻 ADPKD 中昼夜节律错位提供了有前景的辅助策略。抗高血压药、利尿剂及疾病修饰剂（如托伐普坦，tolvaptan）的定时给药，连同褪黑素补充、结构化光照暴露和优化身体活动模式，可能提高治疗疗效并改善生活质量（QoL）。未来研究应优先开展纳入昼夜节律生物标志物的纵向和干预性研究，以评估将治疗干预与生物节律对齐对 ADPKD 肾脏和心血管结局的影响。

一、引言（Introduction）

ADPKD 是最常见的遗传性肾脏疾病，以双侧肾脏囊肿进行性形成、肾脏增大及肾功能逐渐下降为特征，多数患者可进展至肾功能衰竭，并伴有大量肾外表现。除囊肿负荷外，RAAS 激活、血管加压素信号、交感神经系统活性、内皮功能障碍及钠处理受损等参与 ADPKD 进展的生理通路，均受昼夜节律紧密调控。因此，这些时间调控系统的紊乱可能影响 ADPKD 的肾脏疾病进展和心血管风险。肾脏昼夜钟可调节 GFR、肾小管钠转运、尿液浓缩、血压变异及激素分泌，包括 RAAS 和血管加压素活性。正常生理条件下，血压和钠处理呈日间变异，夜间交感神经及 RAAS 活性降低；昼夜节律紊乱可能损害这些适应性过程，促进非杓型高血压、液体潴留、氧化应激、系统性炎症和代谢功能障碍，而这些均与 ADPKD 进展相关。血管加压素是 ADPKD 囊肿生长的核心介质，也受昼夜节律调节；血管加压素活性升高可促进环磷酸腺苷介导的囊肿上皮增殖和液体分泌，从而促进囊肿增大。血管功能障碍和氧化应激在 ADPKD 早期即可出现，并可能与睡眠障碍及昼夜节律失调呈双向作用。尽管 ADPKD 的系统性特征日益受到重视，但昼夜生物学和睡眠障碍对疾病进展及患者 QoL 的影响仍未被充分探索。本综述整合一般 CKD 人群、临床前 PKD 模型和人类 ADPKD 研究证据，聚焦昼夜节律、睡眠障碍与 ADPKD 进展之间的新兴联系。

二、健康个体昼夜节律的生理学（Physiology of circadian rhythms in healthy individuals）

中枢昼夜钟位于下丘脑 SCN，可响应光线和进食模式等外部信号，协调全身外周钟。分子层面，昼夜节律系统通过转录-翻译反馈环运行。核心组分包括 CLOCK 与 BMAL1 异二聚化，启动 Period（Per1、Per2、Per3）和 Cryptochrome（Cry1、Cry2）基因转录；这些基因的蛋白产物随后抑制 CLOCK-BMAL1 活性，形成自我维持的约 24 小时节律周期。Bmal1 是核心钟基因，其缺失足以导致昼夜节律完全丧失。健康个体中，功能性昼夜振荡在肾脏尤为明显，夜间尿量较日间显著减少。肾脏血浆流量、GFR、足细胞和肾小管细胞受内在肾脏钟调节，从而产生尿量昼夜节律。肾单位沿线的肾小球、肾小管和血管节段均存在内在肾脏钟机制，且不依赖中枢输入。Bmal1、Per1、Per2、Cry1、Cry2 等钟基因在近端小管、髓袢升支粗段、远曲小管和集合管中呈节律性表达。钠-氢交换体3（NHE3）、钠-葡萄糖共转运体和上皮钠通道也呈昼夜表达模式，并由 Per1 和 Bmal1 等钟基因介导。肾外昼夜线索，包括营养物质、激素、体温和神经系统活动，可同步这些内在肾脏钟。睡眠对恢复躯体功能、支持心理健康和促进整体健康亦具有关键作用。RAAS 参与血压和钠潴留的昼夜变异；正常生理下，RAAS 在清醒时活性较高、睡眠时较低。昼夜节律紊乱与交感神经系统活性增加相关，进而影响 RAAS 功能，促进钠潴留和液体过负荷。RAAS 激活可促进过度钠潴留并升高血压，因此昼夜节律紊乱可能作为催化剂加速 ADPKD 囊肿进展。血压昼夜模式也受血管加压素影响。褪黑素受昼夜钟调节，在健康个体中调节睡眠模式和血压；透析患者常表现夜间褪黑素分泌受损和昼夜节律紊乱，褪黑素补充可改善睡眠质量和睡眠效率。然而，尚无直接证据表明 ADPKD 患者褪黑素水平改变，且其快速波动使检测困难。临床前果蝇多囊肾模型中，褪黑素给药与囊肿形成显著减少相关，提示潜在抗增殖和代谢效应，但该发现来自非哺乳动物模型，是否适用于人类 ADPKD 仍不确定。血管加压素又称抗利尿激素，通过肾脏 V₂ 受体信号在水稳态中起核心作用；在 ADPKD 中，血管加压素介导的环磷酸腺苷信号促进囊肿上皮增殖和液体分泌，从而促进囊肿生长和肾脏增大。血管加压素分泌受昼夜调节，正常生理下夜间活性较高，但将昼夜血管加压素模式与 ADPKD 进展直接联系起来的证据仍有限。心房利钠肽（ANP）和 B 型利钠肽（BNP）是血压和细胞外液容量的关键调节因子，正常生理下通过促进尿钠排泄和血管舒张拮抗 RAAS；ADPKD 患者中利钠肽产生和分泌受损，可能与囊肿扩张对心脏功能的病理影响有关。心脏局部多囊蛋白-2 可能参与利钠肽产生，该通路破坏可能促进 ADPKD 高血压。

三、慢性肾脏病中的证据（Evidence in chronic kidney disease）

CKD 患者常难以获得充分且恢复性的睡眠，最常见睡眠障碍包括失眠、OSA、不宁腿综合征（RLS）和周期性肢体运动障碍（PLMD）。在 CKD 中，睡眠质量差与疾病进展加速相关，机制包括交感神经过度活跃、夜间血压下降受损、内皮功能障碍、氧化应激和系统性炎症。此外，尿毒症毒素蓄积、系统性炎症增强及重叠睡眠障碍可扰乱昼夜节律，损害体内时钟。自我报告的睡眠质量差和睡眠时间缩短均与肾功能下降风险增加相关。钙磷失衡和继发性甲状旁腺功能亢进等代谢紊乱也可能导致失眠。褪黑素作为睡眠-觉醒周期关键调节因子，可改善血液透析患者睡眠质量。其抗氧化特性还可能保护肾组织免受氧化损伤。需要进一步精心设计的研究明确这些新治疗策略在 ADPKD 中的作用。为区分 CKD 证据与 ADPKD 特异性发现，需关注昼夜调节肾脏过程在 CKD 和 ADPKD 中的差异及转化差距。

四、PKD 动物模型的临床前证据（Preclinical evidence from animal models of PKD）

携带单一 PKD1 突变的 RC/RC 小鼠显示昼夜基因表达失调及肾脏和心血管异常。研究者在 Pkd1^RC/RC 背景中采用肾集合管特异性 Bmal1 缺失（RC/RC；Bmal1^f/f；Pkhd1-Cre 双敲除小鼠），发现靶向破坏昼夜钟可显著加速肾脏囊肿生长、增加肾脏体积并加重肾小管间质纤维化。该表型伴随钟基因网络广泛失调，包括 Per、Cry 和 Rev-Erb 家族成员表达改变，以及上皮细胞增殖、凋亡和 ERK、CREB、mTOR 信号通路激活增加。使用 Pkd1 缺陷集合管细胞和 BMAL1 敲除的体外研究进一步表明，昼夜节律破坏通过代谢重编程促进囊性上皮增殖，特征为脂肪生成和胆固醇合成增强、脂肪酸氧化减少，且部分可经脂质合成药理学抑制逆转。这些发现提示，昼夜钟功能障碍是 PKD1 突变的继发现象，也是连接时间基因调控紊乱、代谢重塑和囊肿扩张加速的活跃疾病修饰因素。对于非 PKD1/PKD2 的“次要”基因，包括 GANAB、DNAJB11、IFT140、ALG5、ALG6、ALG8、ALG9 和 NEK8，目前缺乏直接评估昼夜节律紊乱或睡眠障碍与 ADPKD 相关的证据。现有临床前证据主要来自 PKD1 模型，尤其是 Pkd1^RC/RC 模型联合肾集合管特异性 Bmal1 缺失。因此，昼夜节律失调是否同样改变次要基因相关囊肿形成或疾病进展仍未知。不过，其中若干基因在生物学上汇聚于多囊蛋白加工、纤毛功能、内质网蛋白稳态和囊性肾病相关通路。例如，GANAB 突变损害多囊蛋白-1 和多囊蛋白-2 的成熟及纤毛定位；DNAJB11 突变涉及内质网蛋白稳态改变和多囊蛋白-1 成熟受损。IFT140 也被认为是 ADPKD 谱表型的重要贡献者，并与纤毛生物学相关，其编码纤毛内转运复合体 A 的核心组分，调节逆向蛋白运输和初级纤毛维持。转录因子 Glis3 定位于初级纤毛，且不依赖 PKD1 突变状态。单独肾选择性缺失 Glis3 不改变肾脏结构或功能，但 Glis3 缺陷联合 PKD1 失活可加重囊性疾病，提示 Glis3 可能是 PKD 表达的遗传修饰因子。整合转录组和染色质可及性分析显示，Glis3 敲除小鼠中脂肪酸代谢和昼夜通路失调。但 Glis3 敲除小鼠并非人类 ADPKD 的既定模型，囊肿发展可变且未完全再现人类疾病表型，因此相关发现应谨慎解释，直至在人类 ADPKD 队列中验证。此外，目前昼夜比较多来自 Glis3 敲除与野生型小鼠，而非 PKD1 敲除背景。尽管昼夜错位已在其他肾脏疾病模型中显示可失调 mTOR 信号并促进异常细胞增殖，但类似昼夜-mTOR 轴是否在 ADPKD 中运行仍属推测，尚未直接证明。昼夜节律也调节线粒体脂肪酸氧化，该过程紊乱可导致肾脏细胞内脂质蓄积，而脂质代谢改变与囊肿增大调节机制相关。昼夜错位还扰乱葡萄糖代谢，导致葡萄糖调节相关基因和蛋白表达改变，加剧胰岛素抵抗并升高心脏代谢疾病风险。肠道微生物群受昼夜节律调节，昼夜模式紊乱可改变肠道微生物组成，进而影响葡萄糖和脂质代谢，可能形成不利代谢环境并促进囊肿生长。尽管 CKD 人群和实验性 PKD 模型提供了重要机制见解，但外推至人类 ADPKD 时应谨慎，许多机制研究来自不能完全再现人类 ADPKD 遗传异质性、囊肿结构和长期临床表现的动物或细胞模型。

五、ADPKD 中的人类证据（Human evidence in ADPKD）

昼夜节律失调已成为 ADPKD 病理生理的潜在因素。ADPKD 患者常报告失眠和睡眠质量差，对 QoL 产生负面影响，并可能与疾病病理和合并症相关。ADPKD 早期即可检测到血管氧化应激和炎症，在其他临床背景中，其可通过细胞因子和活性氧介导的睡眠结构破坏与睡眠质量受损相关。夜尿在 ADPKD 中常见，可扰乱睡眠并导致日间疲劳。抑郁、焦虑、疼痛、经济压力和性功能障碍也是额外因素。疾病复发性疼痛可妨碍 ADPKD 患者睡眠质量，多达 30% 的患者经常依赖镇痛药管理疼痛，从而不利影响健康睡眠卫生。进行性囊肿增大引起的腹内压增加还可能影响上气道，加重咽部塌陷并提高 OSA 风险。ADPKD 中肾脏和肝脏进行性增大还可能损害膈肌运动并降低功能性肺容积，尤其在明显肾肿大或多囊肝患者中。这些结构改变可能改变胸腹力学，尤其在睡眠仰卧位时，从而增加上气道塌陷并促成夜间低通气和 OSA。OSA 所致缺氧可触发 RAAS 激活，颈动脉体局部炎症增强也参与 OSA 发病机制。尽管 OSA 与 CKD 的关系已明确，但 ADPKD 特异性数据仍有限。不过，ADPKD 中 OSA 患病率升高可增加心血管风险。对夜间血压模式的细致检查显示，非杓型血压在 ADPKD 患者中普遍存在，提示昼夜节律紊乱与血压调节改变之间存在联系。重复动态血压测量中持续非杓型模式可能比单次杓型异常更强预测心血管结局，需在 ADPKD 人群中进一步研究。

六、CKD 和 ADPKD 中的睡眠卫生与时间治疗学（Sleep Hygiene and Chronotherapy in CKD and ADPKD）

睡眠卫生和时间治疗学为 ADPKD 提供了重要治疗干预机会。CKD 患者维持最佳睡眠卫生的策略包括保持固定就寝和起床时间、确保睡眠环境黑暗安静、限制咖啡因和酒精摄入、避免尼古丁和兴奋剂使用、避免日间小睡、规律体育锻炼及管理晚餐时间。避免深夜剧烈运动是研究最充分的睡眠卫生组成部分之一，其他行为干预可能改善常伴夜尿和慢性疼痛的 ADPKD 患者睡眠质量，但该人群缺乏直接临床试验证据。MAPEC 研究显示，夜间服用抗高血压药物（包括利尿剂）比晨间给药更显著降低睡眠时血压；该研究人群包括未治疗原发性高血压或难治性高血压受试者。时间治疗学指根据机体昼夜节律安排治疗干预时机，为管理 CKD 患者睡眠障碍提供了有吸引力的方法。单中心前瞻性随机对照试验提示，CKD 3–4 期睡前给予抗高血压治疗可恢复标准夜间血压下降模式，并较晨间给药减缓肾功能下降，支持时间治疗学作为 CKD 血压管理的有前景辅助策略。CKD 高血压患者晚间使用利尿剂可改善睡眠质量并减少夜间高血压，这对心血管并发症风险高的 CKD 患者至关重要。一项交叉试验显示，血管加压素 V₂ 受体拮抗剂托伐普坦联合三氯噻嗪可通过减少夜尿显著改善 ADPKD 患者健康相关 QoL，从而改善整体睡眠；但总体睡眠质量改善仍不确定，提示需要更精细的治疗策略。对于 ADPKD 中用于疼痛管理的镇痛药，给药时机可能影响疗效。尽管 ADPKD 中镇痛药时间治疗学直接研究有限，但昼夜药理学证据提示，将给药方案与患者昼夜节律同步可优化疼痛控制、减少夜间症状加重并改善睡眠质量。托伐普坦治疗常伴水利尿不良反应，包括多尿和夜尿，可能显著影响 ADPKD 患者睡眠质量和健康相关 QoL。近期患者报告结局研究显示，治疗负担与 24 小时尿量强相关，尤其在治疗启动和剂量滴定期间。虽然现有托伐普坦研究主要关注疗效、安全性和肝毒性监测，但有人假设将托伐普坦给药与肾脏生理昼夜变化对齐可优化水利尿效应并减少夜间症状。晨间为主给药理论上可能更好地与日间肾血流和肾小球滤过峰值同步。然而，目前缺乏专门评估基于昼夜节律或时间治疗学指导的托伐普坦给药策略的前瞻性临床试验，因此这些概念仍属研究性。此外，关注饮食调整或二甲双胍等影响细胞代谢药物的给药时机，可能协同增强时间治疗学对睡眠障碍的影响。客观评估工具可能在推进 ADPKD 睡眠和昼夜节律紊乱临床评价中发挥重要作用。可穿戴活动记录仪可纵向、无创监测真实世界中的睡眠-觉醒模式、昼夜规律性和休息-活动节律，并获认可用于昼夜节律睡眠-觉醒障碍评估。家庭睡眠呼吸暂停检测为识别特定患者 OSA 提供了可行方法，而 OSA 在 ADPKD 中日益受到认识，并与不良心血管和肾脏结局相关。除行为监测外，褪黑素相位标志物等昼夜节律计时生物标志物可提供内源性昼夜对齐信息，但其在 ADPKD 中的临床应用仍属研究性。整合客观睡眠指标和昼夜生物标志物可能改善睡眠和昼夜障碍表型分型，促进风险分层，并为个性化时间治疗和行为干预提供信息。尽管 ADPKD 特异性数据目前有限且多来自 CKD 和睡眠医学文献外推，这些方法仍是未来前瞻性和干预性研究的有前景工具。内在昼夜钟调节疼痛调控系统活性，睡眠破坏与疼痛加剧呈双向关系，并与昼夜节律调节紊乱密切交织。处理睡眠障碍的心理和躯体方面，可能对制定 ADPKD 患者综合治疗计划很重要。

七、结论（Conclusion）

睡眠障碍和昼夜节律失调日益被认为是 ADPKD 疾病负担的相关但未充分探索的贡献因素。当前 ADPKD 证据提示，昼夜节律紊乱、异常血压调节、交感神经过度活跃和血管加压素介导的囊肿生长之间存在关联。有限的人类研究还提示，该人群睡眠质量差、失眠和 OSA 患病率高，每种情况均可能负面影响 QoL 并促进心血管风险。多数机制证据来自 CKD 或高血压人群，其中昼夜节律错位和睡眠受损与高血压、内皮功能障碍、系统性炎症及肾功能加速丧失相关。这些发现突出了昼夜节律紊乱也可能影响 ADPKD 进展的合理生物学通路，但直接因果证据仍有限。未来研究应优先开展前瞻性纵向研究，阐明昼夜节律紊乱、睡眠障碍与 ADPKD 进展之间的因果路径。随机对照试验应评估褪黑素补充、抗高血压药和疾病修饰剂的定制时间治疗、结构化光照暴露及定时身体活动等靶向干预，以确定其对 ADPKD 肾功能、心血管风险和 QoL 的影响。将可穿戴活动记录仪、家庭睡眠监测和昼夜节律生物标志物整合至临床实践，可能促进 ADPKD 睡眠和昼夜障碍的早期检测和个性化管理。此类策略有望将临床范式从反应性症状控制转向通过昼夜节律对齐和睡眠优化主动调控疾病轨迹。