未结合配体甲状腺激素受体通过 NuRD 复合体调控 H3K9ac 乙酰化在早期神经发生中的表观遗传机制

《Cell & Bioscience》：Unliganded thyroid hormone receptor regulates NPC homeostasis via NuRD-mediated H3K9ac modulation

　　

摘要

背景

甲状腺激素受体（TR）的突变与严重的神经发育障碍有病因学关联，这突显了其在神经系统发育和功能中的关键作用。然而，由于神经前体细胞（NPC）的出现早于内源性甲状腺激素的合成，TR在早期神经发生过程中的非配体依赖功能仍然不清楚。

方法

我们使用从人类胚胎干细胞（hESC）衍生的NPC并结合TR敲低技术来研究未结合配体的TR（uTR）的功能。通过整合多种组学方法，包括RNA测序、共免疫沉淀结合质谱分析、NuRD成分的ChIP-seq分析以及组蛋白修饰研究，以及高通量染色质构象捕获技术，我们阐明了uTR调节神经发生和分化的机制。

结果

uTR的缺失引发了广泛的转录重编程，显著扰乱了关键的神经发育途径。从机制上讲，我们发现uTR与核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合体具有物理相互作用。值得注意的是，TR敲低主要影响了NuRD亚基MTA1的蛋白质稳定性和基因组招募。uTR的丢失伴随着NuRD介导的抑制作用的改变以及组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化（H3K9ac）的显著增加，而H3K27ac的谱型和更高层次的3D染色质结构则基本保持不变。

结论

我们的研究结果共同证实了uTR是一种关键的表观遗传调控因子，它可能在神经发生的关键早期阶段通过uTR-NuRD-H3K9ac信号轴来微调神经发育程序。这项研究强调了非配体依赖性信号在早期神经发育过程中维持染色质稳态的重要性，并为TR相关疾病的发病机制提供了新的见解。