结合MAVE与无人群依赖VEP工具在癌症相关基因变异分类中的互补应用与公平性提升

《Genome Medicine》：Combining MAVEs and computational predictors improves variant classification across ancestries in hereditary cancer genes

　　

摘要

背景

许多常用的变异效应预测计算工具存在与祖先来源相关的偏差，因为它们是在缺乏全球多样性代表性的临床或人群数据集上训练的，导致在不同祖先群体之间的变异分类不均且有时存在不公平。变异效应多重检测法（MAVEs）和无人群依赖的变异效应预测工具（VEPs）则提供了不受人类祖先来源影响偏见的替代方案，能够提供可跨人群推广的分类证据。

方法

本文评估了基于MAVE和VEP的分类方法在五个具有高质量MAVE数据集的癌症相关基因中的应用，重点关注三种领先的无人群依赖VEP工具：GEMME、EVE和CPT-1。

结果

我们发现，MAVE在分类方面更为保守且更具决定性，将较少变异归类为致病性，同时在校准至ACMG/AMP指南时产生较少的不确定分类。尽管MAVE在功能检测区域内表现出更高的敏感性，但VEP整体能识别更广泛的致病性变异。通过结合MAVE和VEP的临床证据强度，我们成功将SG10K_Health和墨西哥城前瞻性研究参考数据集中超过90%的意义不明确变异（VUS）重新分类为至少可能良性或可能致病性。我们进一步筛选出MAVE与VEP分类结果不一致的变异，突出各方法特有限制。

结论

综上所述，这些发现阐明了实验性与计算性分类方法的互补优势，为临床基因组学中转至更少偏见、更加公平的变异解读提供了路径，有助于减少不同祖先群体之间的诊断差异。