综述：糖尿病神经病变中线粒体功能障碍的病理机制与靶向干预策略综述

《Journal of Translational Medicine》：Mitochondrial dysfunction in diabetic neuropathy: a core pathogenic hub and therapeutic implications

　　

摘要

背景

糖尿病神经病变是糖尿病的一种异质性并发症，其中的感觉减退、神经病理性疼痛、自主神经功能障碍和远端轴索变退，无法完全由高血糖单独解释。由于周围轴索、雪旺细胞和自主神经元依赖持续的生物能量支持，线粒体损伤已成为连接代谢超载、神经炎症和进行性神经功能障碍的核心环节。

正文

本综述整合了如下证据：高血糖、脂质毒性和微血管应激损害电子传递、氧化磷酸化和线粒体DNA稳定性，导致活性氧过量生成、钙稳态失衡、线粒体通透性转换孔开放以及不良代谢重编程。分裂-融合平衡失调、轴浆运输缺陷、线粒体自噬受损以及异常的线粒体-内质网相关膜，进一步削弱了长距离周围轴索中的线粒体质量控制。这些改变引发SARM1相关的NAD+耗竭、炎症小体激活、cGAS-STING信号通路、细胞凋亡以及胶质-神经元代谢衰竭，从而将生物能量崩溃与痛觉敏化、远端轴索变退和自主神经功能障碍联系起来。在有痛性和无疼痛性糖尿病周围神经病变、角膜小纤维神经病变、自主神经病变以及糖尿病相关的中枢神经系统损伤中，线粒体机制似乎是共有的，但终点和主要受累细胞类型有所不同。在转化层面，本综述讨论了运动和饮食策略、代谢调节剂、SARM1和钙通路靶向、线粒体自噬调节、靶向线粒体的抗氧化剂，以及中药或天然产物等以代谢为导向的干预手段。现有证据支持在实验系统中实现靶点结合，但在人体验证、组织暴露数据、结构性神经终点以及高质量疾病修正性试验方面仍不充分。

结论

线粒体功能障碍在糖尿病神经病变中发挥核心致病枢纽的作用——而非唯一原因——将底物超载、氧化还原失衡、钙应激、细胞器质量控制失效、炎症信号通路与轴索变退联系起来。最具可行性的转化路径并非仅依赖对症使用抗氧化剂，而是开展由生物标志物指导、按机制分层的试验，将线粒体靶点调节与小纤维结构、神经功能、安全性以及以患者为中心的结局相连接。

检索策略与证据选择

本叙述性综述检索了PubMed数据库自建库至2026年8月1日期间的文献，并对相关原始研究和近期综述进行了回溯性参考文献筛查。检索词包括"糖尿病神经病变"、"糖尿病周围神经病变"、"线粒体"、"氧化磷酸化"、"氧化应激"、"线粒体自噬"、"SARM1"、"NLRP3"、"cGAS-STING"以及"线粒体-内质网相关膜"，单独或联合检索。优先选取英文的原始机制研究、转化研究、观察性研究和干预性研究；近期高质量综述用于提供背景并识别原始研究。仅在其他神经系统疾病的直接糖尿病神经病变证据有限、且该研究阐明了生物学合理性时，才保留来自其他神经系统疾病的证据。由于这是叙述性综述，未采用正式的偏倚风险评估工具或GRADE评估；取而代之的是明确区分人体、动物和细胞层面的证据以及主要的转化局限性。