硫酸酯酶 1 基因敲除导致成年雄性小鼠广泛的运动与感觉运动神经行为异常

《Molecular Brain》：Comprehensive behavioral phenotyping of male Sulf1-deficient mice reveals reduced locomotor activity, altered forelimb gait, and reduced prepulse inhibition

　　

摘要

硫酸酯酶1（Sulf1）是一种细胞外硫酸酯酶，通过去除肝素硫酸上的6-O-硫酸基团来调控多种信号通路。尽管Sulf1在发育和癌症中的作用已得到证实，但其在成年大脑中的功能尚不完全清楚。最近的研究表明，Sulf1在伏隔核中表达，该区域与多巴胺D1和D2受体存在重叠；同时，Sulf1基因敲除（KO）小鼠表现出奖励学习和厌恶学习的改变。然而，由于Sulf1还表达于许多其他脑区（包括前额叶皮层、中线丘脑核等），因此它可能还具有其他未知的脑功能。为了全面探究Sulf1的功能，我们针对雄性Sulf1 KO小鼠进行了行为分析，并重新分析了原始数据，其中错误发现率（FDR）在特定测试组内得到了控制。与野生型（WT）小鼠相比，Sulf1 KO小鼠在开放场测试中的活动距离更短，这一现象在另一个独立的研究组中得到了验证。在跑步机上进行的步态分析显示，前肢的支撑阶段发生了变化：制动时间变长，推进时间变短，且前肢的绝对角度增大；这些前肢变化在两个独立的研究组中以及两种不同的跑步机速度下均得到了再现。在三室装置中，小鼠的活动距离也有所减少；在注射药物之前，这种差异在笼内环境中也表现出统计学显著性。Sulf1 KO小鼠对声音刺激的惊跳反应增强，同时 prepulse inhibition（PPI）能力降低；PPI的降低在两个独立研究组中进行的所有5次药物（无药物或生理盐水）处理实验中均观察到，并且在 haloperidol（0.3或1 mg/kg）和 clozapine（3 mg/kg）处理后也出现了同样的现象。Sulf1 KO小鼠对甲基苯丙胺的运动反应、垂直运动能力和刻板行为均减弱，且药物与基因型之间存在统计学显著的交互作用。基线值减去的背景冻结反应增强为进一步验证提供了有力线索。综上所述，成年雄性Sulf1 KO小鼠表现出运动输出、前肢步态和感觉运动调控方面的异常，这表明Sulf1的缺失会导致广泛的神经行为异常。

硫酸酯酶1（Sulf1）是一种细胞外硫酸酯酶，通过去除肝素硫酸上的6-O-硫酸基团来调控多种信号通路。尽管Sulf1在发育和癌症中的作用已得到证实，但其在成年大脑中的功能仍不完全清楚。最近的研究表明，Sulf1在伏隔核中表达，该区域与多巴胺D1和D2受体存在重叠；Sulf1基因敲除（KO）小鼠表现出奖励学习和厌恶学习的改变。然而，由于Sulf1还表达于许多其他脑区（包括前额叶皮层、中线丘脑核等），因此它可能还具有其他未知的脑功能。为了全面探究Sulf1的功能，我们针对雄性Sulf1 KO小鼠进行了行为分析，并重新分析了原始数据，其中错误发现率（FDR）在特定测试组内得到了控制。与野生型（WT）小鼠相比，Sulf1 KO小鼠在开放场测试中的活动距离更短，这一现象在另一个独立的研究组中得到了验证。在跑步机上进行的步态分析显示，前肢的支撑阶段发生了变化：制动时间变长，推进时间变短，且前肢的绝对角度增大；这些前肢变化在两个独立的研究组中以及两种不同的跑步机速度下均得到了再现。在三室装置中，小鼠的活动距离也有所减少；在注射药物之前，这种差异在笼内环境中也表现出统计学显著性。Sulf1 KO小鼠对声音刺激的惊跳反应增强，同时 prepulse inhibition（PPI）能力降低；PPI的降低在两个独立研究组中进行的所有5次药物（无药物或生理盐水）处理实验中均观察到，并且在 haloperidol（0.3或1 mg/kg）和 clozapine（3 mg/kg）处理后也出现了同样的现象。Sulf1 KO小鼠对甲基苯丙胺的运动反应、垂直运动能力和刻板行为均减弱，且药物与基因型之间存在统计学显著的交互作用。基线值减去的背景冻结反应增强为进一步验证提供了有力线索。综上所述，成年雄性Sulf1 KO小鼠表现出运动输出、前肢步态和感觉运动调控方面的异常，这表明Sulf1的缺失会导致广泛的神经行为异常。