综述：类器官技术在神经系统疾病建模中的应用与进展：从中枢神经系统类器官谱系到帕金森病转化医学综述

《Molecular Brain》：Organoids as advanced three-dimensional models for studying brain development, neurodegeneration, and translational therapeutics

摘要

类器官是由干细胞衍生的三维（3D）多细胞构建体，能够重现其来源组织的关键细胞架构、分子和功能特性。类器官的生成受两种根本不同的策略支配：非引导方法利用内在的自组织能力，产生区域异质性的全脑样结构；引导方法则施加明确定义的形态发生信号，生成具有高度细胞纯度和可重复性的区域特异性组织。理解这两种策略之间的权衡，对于选择适当的基础研究、疾病建模或转化应用模型至关重要，并构成了本综述的组织框架。我们全面且从机制角度概述了涵盖整个中枢神经系统（CNS）模型谱系的类器官技术，包括大脑皮质类器官、中脑样类器官、小脑类器官、视网膜类器官、脊髓类器官和血脑屏障类器官，以及内胚层来源的与转化神经药理学相关的肝脏、肺脏和肾脏系统。我们特别强调患者来源和基因工程化的中脑样类器官（MLOs）作为重现帕金森病（PD）病理的平台，包括在黑质多巴胺能神经元中的选择性易感性、α-突触核蛋白聚集和路易小体样形成、线粒体功能障碍、氧化应激以及人类细胞背景下的神经炎症信号。类器官生成的核心阶段——干细胞来源选择、生物模拟细胞外基质的建立、时空形态发生梯度调控以及自组织与成熟——被系统地阐述，并对其各自的局限性进行了批判性评估。生物工程进展，包括明确的合成基质、微流控灌注、血管化策略、多谱系嵌合体类器官和脑芯片平台，作为提高生理相关性的方法被讨论。我们提出了一个统一的表征和验证框架，整合了组织形态学、免疫表型分析、电生理学、全转录组和单细胞转录组学以及空间组学技术。与基因组稳定性、批次变异性、不完全成熟以及非神经谱系缺失相关的挑战被批判性地审视。新兴的未来方向，包括人工智能辅助表型分析、GMP级类器官生产和类器官引导的细胞疗法，也得到了评估。关于类器官意识、生殖系修饰、商业化以及监管接受度的伦理和监管问题，参照当前国际指南进行了讨论。总体而言，类器官平台正在重新定义人类组织生物学，并具有为精准医学和下一代再生疗法带来变革性潜力的前景。

（内容与前段重复，此处省略）