环状RNA circRAB6A编码的微肽KAPEP通过PTPN6/JAK-STAT通路促进KRAS突变型结直肠癌进展

《Molecular Cancer》：circRAB6A-encoded KAPEP relieves PTPN6-mediated restraint on JAK-STAT signaling to drive KRAS-mutant colorectal cancer progression

　　

摘要

背景

尽管靶向治疗已取得进展，但KRAS突变型结直肠癌（CRC）的有效治疗仍面临挑战。虽然环状RNA（circRNAs）已被发现是肿瘤发生的重要调控因子，但环RNA编码的微肽在KRAS突变型CRC中的功能意义仍知之甚少。

方法

采用整合转录组学分析鉴定KRAS突变型CRC中异常表达的环状RNA。利用生物信息学预测、核糖体内源性进入位点（IRES）报告基因实验和质谱分析评估circRAB6A的编码潜力。通过体外实验以及原位和患者来源异种移植（PDX）模型评估circRAB6A及其编码微肽的功能效应。机制研究结合RNA测序、共免疫沉淀、生物膜层干涉仪和分子动力学模拟。

结果

我们发现circRAB6A是KRAS突变型CRC中高表达的环状RNA，circRAB6A丰度升高与不良临床预后相关。circRAB6A含有一个短开放阅读框，编码一种此前未被表征的微肽，命名为KAPEP。KAPEP在体外促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭，并在体内加速肿瘤生长。从机制上看，KAPEP直接结合PTPN6并抑制其磷酸酶活性，从而解除PTPN6对JAK-STAT信号通路的抑制作用，维持该通路的持续激活。

结论

我们的研究结果发现KAPEP是一种功能性的环RNA编码微肽，通过PTPN6/JAK-STAT轴促进KRAS突变型CRC的进展。这些结果揭示了KAPEP/PTPN6相互作用可能是KRAS突变型CRC的一个潜在治疗靶点。