基于异构图注意力网络融合多源生物网络构建可泛化的基因-基因拉普拉斯平滑先验框架

《BMC Bioinformatics》：Genes2Reg: Constructing a biologically-faithful gene coupling prior via deep adaptive fusion of heterogeneous knowledge sources

　　

摘要

基因组关联研究和预测建模通常在候选基因数量远超研究受试者数量的高维环境中运行，使得推断容易不稳定，且对缺失值、批次效应和稀疏信号敏感。与此同时，生物学提供了丰富的关系背景（如蛋白质相互作用、通路共归属、调控靶向等），编码了基因间的功能关系。深度学习近期的成功展示了有效的模型设计，能够将异构的有向和对称关系整合为紧凑的统一表示。利用基于图的生物知识表示的现有方法大致可分为几种模式：一些将其作为输入用于带有预测模块的深度学习模型，以生成监督任务的结局预测；另一些学习基因的一般性数值表示（嵌入）以供下游分析使用；还有一类研究则针对特定应用，从生物来源构建正则化先验。据我们所知，尚无先前工作通过训练模型学习多个生物来源的相对可靠性来集成它们，从而构建用于流行病学推断的任务无关的基于拉普拉斯的平滑先验。我们提出了一个框架，通过异构图注意力网络（HGAT）将互补的生物网络融合为单一的对称基因 - 基因耦合矩阵，创建一个可重用的先验，可用于正则化任何具有基因索引参数的模型。我们首先针对多个基准模型对该方法进行内在方法学验证，以评估嵌入和输出图的质量。通过受控模拟，我们确立了一个忠实的先验必须捕获多跳功能一致性，而不仅仅是直接边，并且学习的价值具体在于对不完整、异构来源的自适应、可靠性加权融合，在此方面固定核和均匀加权线性基线表现不足。我们进一步验证了所学先验的泛化能力，表现为保留未参与训练的调控来源上的分级生物相似性，在下游癌症预测中保持具有竞争力的性能，并在一个注重泛化能力的、标注不足的小众调控应用中展示了具体的实际优势。所产生的先验通过将碎片化的生物知识整合到凸推断中，而不牺牲预测性能，提供了透明的生物学来源和经过验证的泛化能力。