基于保守变构位点筛选FDA批准药物实现蚊媒黄病毒NS3蛋白酶广谱抑制

《BMC Microbiology》：“A comprehensive in-silico analysis reveals acylsulfonamide-based FDA approved drugs to be potential pan flavivirus antivirals targeting NS3 protease”

　　# 摘要黄病毒属（Orthoflavivirus genus）包含70种通过节肢动物传播的病毒，在全球范围内引发流行病。蚊媒黄病毒簇中包含致命的人类病原体。目前有几种疫苗候选药物，如Dengvaxia和YF-17D，可靶向特定的黄病毒，但存在显著局限性。尽管经过数十年的研究，目前尚无FDA批准的有效通用黄病毒疫苗或广谱小分子抗病毒药物可用于靶向这些病毒。小分子药物研发取得的成功有限，通常仅针对单一毒株。许多此类病毒的血清型存在血清学差异，且各血清型内部存在基因型变异。蚊媒黄病毒在基因组和蛋白质组水平上具有相似的结构架构，这为开发具有广谱活性的药物或疫苗提供了可能。在本研究中，我们利用基于序列和结构比对的方法，在九种黄病毒的NS2B-NS3蛋白酶中发现了保守且可药物靶向的变构位点。利用70种FDA批准的小分子抗病毒药物文库，我们发现五种药物——帕立奈韦（Paritaprevir）、西梅奈韦（Simeprevir）、葛诺奈韦（Glecaprevir）、格瑞奈韦（Grazoprevir）和沃西利奈韦（Voxilaprevir），均为酰基磺酰胺骨架的衍生物，已获批准用于对抗丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶，在这九种黄病毒中表现出相当的结合亲和力，范围在-12至-9 kcal/mol之间。蛋白质-药物相互作用图谱显示，这些药物在与丙型肝炎病毒和黄病毒相互作用时涉及的原子相同，尽管在与黄病毒相互作用时作用于变构位点。深入的分子动力学模拟分析揭示，西梅奈韦和帕立奈韦是最具潜力的"广谱"候选药物，可对抗蚊媒黄病毒簇中多个分组的物种，具有黄病毒活性，靶向黄病毒NS3蛋白酶。