抗ENO1抗体HuL001通过阻断ENO1-HIF-1α-TGF-β代谢正反馈环路抑制特发性肺纤维化

《Respiratory Research》：Antibody blockade of ENO1 attenuates TGF-β-linked metabolic reprogramming and suppresses myofibroblast differentiation in pulmonary fibrosis

　　

摘要

背景

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性疾病，其由转化生长因子-β（TGF-β）介导的肌成纤维细胞分化和代谢重编程所驱动。虽然我们此前的研究已鉴定出烯醇酶-1（ENO1）为促纤维化介质，但其调控纤维化进程的具体机制仍不明确。在本研究中，我们探讨了临床阶段的抗ENO1抗体HuL001是否能够通过调节TGF-β相关的代谢重编程来减缓肺纤维化的进展。

方法

在博来霉素小鼠模型中评估了HuL001的抗纤维化疗效，治疗于纤维化期（第7天）启动。通过组织病理学分析以及对胶原沉积和肌成纤维细胞积累程度的测量，评估纤维化重塑情况。在原代肺成纤维细胞中，我们考察了HuL001对TGF-β诱导的细胞分化和收缩功能的影响。机制研究聚焦于ENO1的细胞表面转位、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达、糖酵解通量以及潜伏性TGF-β的激活。

结果

给予HuL001显著减轻了博来霉素诱导的肺纤维化，并减少了胶原和肌成纤维细胞的积累。离体实验中，HuL001抑制了TGF-β诱导的肌成纤维细胞分化。我们发现TGF-β促进了ENO1向肺成纤维细胞表面的转位，上调了HIF-1α的表达，并增强了糖酵解和乳酸的产生。关键的是，这种代谢转变加速了潜伏性TGF-β的激活，形成了一个促纤维化放大环路。通过特异性靶向胞外ENO1，HuL001破坏了这一循环，导致HIF-1α表达、糖酵解通量和TGF-β激活水平同时降低。

结论

我们的研究结果表明，HuL001通过阻断一个依赖ENO1的代谢正反馈环路，抑制肌成纤维细胞分化并减缓肺纤维化的进展。这些结果验证了胞外ENO1作为IPF治疗靶点的潜力，并为HuL001的临床开发提供了机制依据。