《The Journal of Basic and Applied Zoology》：Hypothalamus and preoptic area in breeding rodent: a review
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啮齿类动物（rodent）是哺乳动物中多样化的一类，其特点为体型小、四肢短、尾长且具有门齿。大多数哺乳动物属于此类，包括小鼠和大鼠，二者常被用作实验动物。啮齿类动物的大脑呈分区结构，由大脑皮层、小脑、海马、下丘脑和丘脑组成。在不同脑区中，下丘脑（hypot
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啮齿类动物（rodent）是哺乳动物中多样化的一类，其特点为体型小、四肢短、尾长且具有门齿。大多数哺乳动物属于此类，包括小鼠和大鼠，二者常被用作实验动物。啮齿类动物的大脑呈分区结构，由大脑皮层、小脑、海马、下丘脑和丘脑组成。在不同脑区中，下丘脑（hypothalamus）和视前区（preoptic area，POA）尤为复杂，负责睡眠、体温调节、筑巢行为、母性行为和生殖生理等功能。啮齿类动物在学习能力、性激素升高、随衰老的免疫下降、昼夜节律驱动的体温调节以及成熟期神经递质释放等方面表现出可塑性。雌性个体的排卵阶段涉及生长卵泡和卵子的发育，在非灵长类动物中表现为动情周期（estrous cycle）。该周期通常分为四个阶段：动情前期（proestrus）、动情间期（metaestrus）、动情期（estrus）和动情后期（diestrus）。已知性类固醇激素参与生殖生理调控。在动情期雌性大鼠中，主要性腺激素如雌二醇（estradiol）、孕酮（progesterone）和催乳素（prolactin）的活性均有所升高。皮质醇（cortisol）和催产素（oxytocin）的水平在动情周期中也发生波动。本文旨在综述啮齿类动物下丘脑和视前区的季节性及其功能。
论文主体内容总结：
引言
啮齿类动物在习性和栖息地上具有多样性，可分为树栖、穴居、半水生和夜行性类型。约40%的哺乳动物物种属于啮齿类，包括小鼠、松鼠、草原犬鼠、豚鼠、大鼠和仓鼠，其特点为体型小、四肢短、尾长，上下颌各有一对带厚釉质的门齿。大鼠通常以体型与小鼠区分，且为多产动物，一年内可多次繁殖。雌性大鼠在出生后8–10周达到性成熟，雄性为10–12周。白化大鼠以白色被毛和粉红色眼睛为主要特征，体型通常大于黑鼠（Rattus rattus）和家鼠（Mus musculus）。因此，啮齿类动物因其易于操作和寿命短而成为优秀的研究模型。季节性对环境变化具有重要意义，在生物多样性形成中发挥关键作用，并具有生理和行为变化方面的进化意义。季节变化伴随鸟类和哺乳动物社交及性行为的变化，影响食物可获得性和繁殖。大鼠在整个生命周期中表现出行为、发育、生理和环境方面的变异，这些变化受年龄、性别、营养、应激和昼夜节律等因素影响。温度作为环境因素之一，与城市地区大鼠种群数量增加相关。大鼠乳腺发育受雌激素、雄激素、孕酮、催乳素和生长激素（growth hormone，GH）等激素影响。中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）在环境复杂性与行为之间的调控中发挥关键作用。成年哺乳动物海马被报道为具有显著神经元可塑性的部位，但下丘脑和视前区（POA）的这种变异仍未被充分探索。
动情周期
雌性大鼠经历周期性排卵，其生殖生理受激素调控。“estrous”一词源自希腊语“oistros”，意为性季节，Heape将哺乳动物动情周期划分为动情前期、动情间期、动情期和动情后期四个阶段。啮齿类动物的动情周期指生殖周期，与人类月经周期（卵巢周期和子宫周期）相似。雌性大鼠因其动情期较短而在研究中常用。其周期阶段持续约4–5天，反映卵巢激素对阴道细胞形态和性行为的作用。大鼠生殖周期四个阶段分别为：动情前期（14小时）、动情间期（24–28小时）、动情期（6–8小时）和动情后期（48–72小时）。动情前期为准备阶段，动情间期以黄体退化为主，动情后期为繁殖期，而动情休止期（anestrus）为生殖器官的静止/休息期，此阶段不表现交配行为。研究发现，动情期下丘脑、海马和皮层等脑区神经元活动增加，动情期神经细胞活性显著高于动情后期和动情前期，并与恐惧相关。动情周期在动情前期触发蛋白激酶B（Akt）通路信号传导。动情前期雌激素激增介导海马内神经元重塑，以支持空间学习和导航。该周期有助于维持下丘脑区域在生殖生理方面的完整性，下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary gonadal axis，HPG）是雌性生殖道周期性变化与卵巢激素（包括雌激素、孕酮、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH））协调的中枢。激素波动是驱动该周期的关键因素，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），诱导垂体前叶释放LH和FSH。雌性大鼠青春期始于出生后约30天LH释放，以动情休止期为标志。动情前期类似人类卵泡期，涉及LH和FSH升高以及催乳素和孕酮激增。动情间期和动情后期以孕酮峰值为特征，与人类月经周期早期和晚期分泌期同源。雌二醇（17β雌二醇）和孕酮水平在动情周期中波动，二者均可通过血脑屏障。既往研究表明动情周期受性腺激素调控，但关于卵巢激素对大脑各区域（尤其是下丘脑和POA）神经元影响的资料仍然有限。动情周期监测方法包括视觉评估、阴道涂片和生殖器官组织学检查。视觉评估简单、非侵入性、成本低且对动物痛苦小，是确定动情期最准确和快速的方法。阴道涂片分析同样被广泛接受且成本有效，但需要较高专业技能和较长的评估时间。生殖器官组织学检查可靠但具侵入性，成本高且需要高专业技能。
啮齿类动物下丘脑和POA的重要性
动物中枢神经系统在调控生殖行为中发挥关键作用，整合来自环境的外部信号和由促垂体系统介导的内部信号，并向内分泌效应器传递信号，从而促进性腺成熟和生殖行为表现。高等脊椎动物的交感神经元负责协调生殖和行为生理。除血管加压素分泌外，大脑还负责产生神经类固醇，哺乳动物大脑是神经内分泌控制和有性生殖的主要场所。啮齿类动物大脑在神经振荡、生理节律和激素波动方面表现出时间周期性。大鼠大脑发育良好，分为大脑皮层、小脑、海马、下丘脑和丘脑等主要区域。下丘脑位于丘脑下方（边缘系统的一部分），在体内稳态、生殖和学习等多项生理功能中发挥关键作用；POA为下丘脑前部，连接前脑，含有不同功能神经元群。POA含有负责生殖能力的神经元群，微损伤POA区域可导致大鼠接受性丧失和动情周期紊乱。POA与睡眠诱导相关，内侧视前区（medial preoptic area，mPOA）负责母性行为及神经元变异，发生于生殖阶段，是雌激素激活的主要位点。mPOA中的核团负责性别二态性，mPOA损伤可抑制大鼠母性行为。mPOA神经元负责吮吸和母性行为。下丘脑和POA是雄性和雌性生殖生理的关键脑区。POA区域的基底树突神经元在妊娠晚期较非妊娠大鼠表现出更多分支，以刺激类固醇产生。mPOA与下丘脑前部（anterior hypothalamus，AH）共同负责阴茎勃起。mPOA区域在雌性大鼠中大于雄性，该区域活跃的GABA能神经元刺激小鼠筑巢行为，该区域损伤可抑制此类行为。γ-氨基丁酸（GABA）能够使雌性大鼠下丘脑神经元去极化，该变化与性行为相关，其作用由孕酮与GABA受体结合调控。外侧视前区（LPOA）为POA另一亚区，位于mPOA外侧，含有表达甘丙肽（galanin）的神经元，负责睡眠模式和性行为。mPOA和LPOA均能表达神经肽和性腺类固醇受体。因此，POA和下丘脑在大鼠中调控性行为以及体温调节、渴觉、饥饿和睡眠模式方面发挥关键作用。这两个区域对亲代抚育至关重要，并负责性别伴侣识别和雄性交配。POA神经元来源于间脑和端脑脑室中的祖细胞。下丘脑前部和POA对性表达必不可少，该区域损伤可破坏包括大鼠、小鼠、猫和恒河猴在内的哺乳动物交配行为。POA在母性变化调控中发挥关键作用，该区域神经元具有与催产素结合的能力以促进啮齿类母性特征。催产素由下丘脑核团中的大细胞视前区（magnocellular preoptic area，PMC）合成，负责性行为。POA区域释放多巴胺的神经元负责雄性大鼠性唤起和交配。大鼠妊娠期间下丘脑核团出现突触可塑性。神经元变异受GnRH强烈影响，因此下丘脑功能波动影响神经元可塑性。妊娠期间激素变异主要负责母性行为。哺乳期雌性mPOA在母性行为神经元回路方面表现出功能性修饰。内侧视前区甘丙肽神经元在性繁殖大鼠中被激活。因此，下丘脑和POA区域作为社会-性行为的中枢调节器，该区域及其周围损伤会抑制母性和生殖行为。
啮齿类动物的分子和生理变化
性互动可引发分子和细胞变化，包括兴奋性输入增加、神经发生增强、树突分支和基因表达变化。食物摄入、应激和能量平衡由下丘脑控制。啮齿类动物海马内神经元活性参与焦虑、情绪和认知学习等多种行为。海马细胞表达类固醇激素受体，影响动情期大鼠生理，且更易受缺血性损伤。哺乳动物海马和下丘脑区域的形态可塑性高度受限，并与神经黏附分子、生长相关蛋白和突触素等分子表达相关联，以支持突触可塑性。海马和下丘脑是大脑中在内分泌和认知学习方面具有高可塑性的两个主要区域，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）在成年大鼠这两个区域浓度较高。促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor，CRF）样免疫反应性神经纤维和胞体存在于下丘脑、丘脑、POA和杏仁核，发挥神经调节和促垂体作用。小鼠下丘脑神经元中神经发育基因CpG二核苷酸甲基化增加，提示DNA甲基化通过表观遗传基因沉默在下丘脑发育中的作用。下丘脑线粒体通过产生刺鼠相关蛋白（agouti-related protein，AgRP）和阿黑皮素原（propiomelanocortin，POMC）参与能量平衡调控。动情期弓状核（arcuate nucleus）单位膜周长突触数显著少于其他阶段，表明成年大鼠动情周期中弓状核存在生理性突触更新。神经可塑性是海马区域空间学习所必需的介质。海马区域在雌雄大鼠间存在神经元数量差异，这种海马周期性及其生理变化受动情周期影响。GnRH神经元在视前区表现出形态变化以刺激神经激素释放。动情周期中雌二醇和孕酮水平波动，与电压门控钾离子在动情期GnRH方面的变异相关，此变异由雌二醇水平升高引起。动情期大鼠食物摄入较低且体重可靠下降，雌激素与能量消耗增加相关，而孕酮促进能量保留。动情期低雌二醇水平增加组织对缺氧的易感性，而动情间期和动情后期雌二醇水平略高，组织易感性较低。短期热暴露影响大鼠生殖功能，应激在动情周期中对雌激素和孕酮激素产生直接影响。妊娠和分娩后，子宫神经支配发生重塑，卵巢和宫颈区域神经元密度（以多巴胺和降钙素计）在动情周期中高于其他区域。母性期与啮齿类大脑神经内分泌、行为和情绪适应相关，下丘脑网络的重要性已知。母性大脑发生突触蛋白质组可塑性，由生长因子和细胞因子介导。c-fos在动情期子宫内膜上皮细胞中发挥重要作用，雌激素受体和c-fos在大鼠子宫中高表达以进行转录后调控。动情间期和动情后期子宫腔上皮和腺上皮细胞表现出最大细胞增殖。下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）通常负责应激，主要受皮质酮、雌二醇和孕酮影响。皮质醇和皮质酮水平在啮齿类及人类生殖周期中波动。成年大鼠海马糖皮质激素受体表达显著增加，而应激诱导的糖皮质激素对感觉反应降低。GnRH是HPG轴的强效激活剂，在啮齿类中释放性腺类固醇。POA拥有大量产生生殖神经激素的神经元。在小鼠和大鼠中，mPOA被认为是调控雄性性行为的主要整合区域，树突棘成熟负责该区域的形态变化。Kisspeptin是一种神经肽，为G蛋白偶联受体（GPCR）的天然配体，在生殖中发挥重要作用。除雌二醇外，GnRH还与kisspeptin关联以调控小鼠雌性生殖和行为变化。下丘脑中kisspeptin分泌神经元在新生期雌性多于雄性，表明其在青春期中的重要作用。Kisspeptin神经元对POA中雌激素信号高度敏感，POA/下丘脑内雌激素上调胰岛素信号以刺激GnRH合成和释放。胰岛素在下丘脑中执行抑制食物摄入和葡萄糖代谢两大功能，其机制紊乱可导致下丘脑胰岛素抵抗。编码胰岛素样生长因子I（IGF-I）及其受体的mRNA在发育期大鼠大脑中表达。雌性Sprague Dawley大鼠暴露于高温导致应激激素、FSH和催乳素水平升高，而热休克蛋白（Hsp 70）、胰岛素和皮质酮显著下降。下丘脑是啮齿类社会行为的主要位点，催产素（一种神经肽）负责促进社会互动。哺乳动物中甲状旁腺激素2（parathyroid hormone 2，PTH2）参与母性抚育，在下丘脑mPOA区域丰富存在，PTH2增加mPOA神经元活性以促进动物社会梳理行为。成年下丘脑-神经垂体系统（hypothalamus-neurohypophysial system，HNS）在神经元、胶质细胞和突触方面表现出形态可塑性，以增强生理条件下催产素释放。Orexin（ORX）A和B特异性存在于外侧下丘脑区域（lateral hypothalamic area，LHA）和背内侧下丘脑（DMH）周围神经元，参与摄食行为。POA被定义为体温调节中枢，冷敏感和热敏感神经元广泛存在于该区域。小鼠中热响应神经元在正中视前核内表达前强啡肽（prodynorphin），负责调节体温。此类谷氨酸能神经元在小鼠温度变化、营养和炎症变化中发挥重要作用。
