直肠癌中光子计数CT（PCCT）衍生归一化碘浓度（NIC）与MRI衍生表观扩散系数（ADC）对组织病理学治疗反应的扩大队列再评估

《Abdominal Radiology》：Photon-counting computed tomography and magnetic resonance imaging in rectal cancer: reassessment of normalized iodine concentration and apparent diffusion coefficient in an expanded cohort

　　

目的：在扩大直肠癌队列中，以磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）衍生的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）作为队列内组织病理学治疗反应参考标志物，重新评估治疗前光子计数CT（photon-counting computed tomography, PCCT）衍生的归一化碘浓度（normalized iodine concentration, NIC）。
方法：本单中心回顾性研究纳入63例直肠腺癌患者，这些患者接受治疗前盆腔MRI和增强PCCT，随后接受新辅助治疗和手术切除。Dworak肿瘤消退分级（Dworak tumor regression grade）0–1级定义为反应差（n=22），2–4级定义为中等/良好反应（n=41）。MRI和PCCT检查中位间隔3天（IQR，1–4.5）。对既往报道的NIC阈值≥0.36不进行重新优化而重新评估。63例患者中有21例与前期先导队列重叠；因此，本研究为扩大再评估，而非独立外部验证。
结果：22例患者反应差，41例中等/良好反应。ADC观察者间一致性极好（ICC，0.959；95%置信区间[confidence interval, CI]，0.90–0.98）。在61例具有两名观察者配对数值NIC测量的患者中，NIC观察者间一致性也极好（ICC，0.905；bootstrap 95% CI，0.858–0.936）。反应差者的平均ADC低于中等/良好反应者（0.876±0.186 vs. 1.035±0.208×10^?3 mm²/s；p=0.003；AUC，0.738；95% CI，0.608–0.867）。NIC在两组间无差异（中位数，0.313 vs. 0.370；p=0.91；AUC，0.509；95% CI，0.362–0.656）。应用既往发表的NIC阈值≥0.36预测Dworak 2–4级，得到灵敏度53.7%、特异度63.6%、准确率57.1%。将NIC加入ADC未改善模型拟合（似然比p=0.601）。结论：在该探索性扩大队列中，较低的治疗前ADC与Dworak 0–1级相关。采用所述二维感兴趣区（region of interest, ROI）方法测量的单相门静脉期NIC未能重现先导研究报道的高性能，且在该队列中无证据表明其在ADC之外改善模型拟合。这些发现需要独立前瞻性验证。

研究背景与问题。直肠癌是癌症相关发病和死亡的重要原因。MRI在局部分期、治疗计划和反应评估中居核心地位。除形态学外，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）通过ADC提供定量信息，反映水移动性，并受细胞性、细胞外空间和膜完整性影响。ADC与肿瘤分期、增殖活性、组织成分及新辅助治疗反应相关，但治疗前ADC结果仍具异质性，原因包括采集、ROI方法、治疗和反应分类差异。PCCT可进行能量分辨采集、高空间分辨率和光谱物质分解。碘图可定量评估肿瘤强化；将肿瘤碘浓度归一化至主动脉碘浓度可能减少对比剂给药和患者血流动力学变异。因此，NIC被提出作为肿瘤血管性和治疗反应标志物。在既往35例具有治疗反应数据的先导队列中，较高治疗前NIC与Dworak 2–4级相关，接受者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）为0.85。该阈值在同一小队列中推导并评价，因此需要再评估。两个研究人群核对后，当前63例中21例与先导队列重叠；因此，当前工作为扩大再评估，而非独立外部验证。该研究重新评估治疗前门静脉期NIC与新辅助治疗后组织病理学消退的关联，并使用ADC作为队列内参考标志物。由于NIC来自单门静脉期碘图并使用二维单层ROI，故被解释为相位特异性碘定量，而非直接灌注测量。ADC-to-NIC商仅作为事后探索性分析保留在补充材料中。研究人员开展的单中心回顾性研究比较Dworak 0–1级反应差与2–4级中等/良好反应，结果显示治疗前平均ADC在反应差者中较低，而单相门静脉期NIC与反应无关；将NIC加入ADC无模型拟合改善证据。其意义在于对先导NIC阈值进行扩大队列再评估，提示所描述二维ROI门静脉期NIC未能重现先导研究高性能，需独立前瞻性验证。

关键方法方面，该单中心回顾性扩大队列纳入63例组织学确认的原发性实体直肠腺癌患者，来源为2021年9月至2026年2月影像分析队列；患者接受治疗前盆腔MRI和增强PCCT，随后新辅助治疗和手术切除。主要技术包括：1.5-T MRI的T2加权成像和DWI/ADC图，b=50和1000 s/mm²，并生成b=800 s/mm²计算DWI；双源PCCT门静脉期碘物质图，二维ROI测量肿瘤碘浓度并以腹主动脉碘浓度归一化得到NIC；由两名盲法放射科医生独立测量ADC和NIC；以手术标本Dworak分级为参考；统计采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）、Bland–Altman、ROC/DeLong和logistic回归。

研究结果。观察者间一致性。ADC观察者间一致性极好（ICC，0.959；95% CI，0.90–0.98；p<0.001）。Reader 2减Reader 1平均差为?0.029×10^?3 mm²/s，一致性界限?0.132至0.073×10^?3 mm²/s。NIC在61/63例中有配对数值测量，观察者间一致性极好（双向随机效应、绝对一致、单测量ICC，0.905；bootstrap 95% CI，0.858–0.936）；Reader 2减Reader 1平均差0.017，一致性界限?0.083至0.117。两例缺失第二观察者NIC未插补。成像参数与治疗反应。反应差者平均ADC低于中等/良好反应者（0.876±0.186 vs. 1.035±0.208×10^?3 mm²/s；平均差?0.159×10^?3 mm²/s；95% CI，?0.262至?0.056；p=0.003）。中位ADC分别为0.852（IQR，0.741–0.958）和1.044（IQR，0.892–1.132）×10^?3 mm²/s。NIC两组间无差异：中位0.313（IQR，0.276–0.440）对0.370（IQR，0.267–0.448）；p=0.91。诊断性能。ADC对反应差显示中等表观判别（AUC，0.738；95% CI，0.608–0.867），NIC接近随机（AUC，0.509；95% CI，0.362–0.656）。应用既往NIC阈值≥0.36且不重新优化以识别Dworak 2–4级，灵敏度53.7%（22/41；95% CI，38.7–67.9%），特异度63.6%（14/22；95% CI，43.0–80.3%），阳性预测值73.3%（22/30；95% CI，55.6–85.8%），阴性预测值42.4%（14/33；95% CI，27.2–59.2%），准确率57.1%（36/63；95% CI，44.9–68.6%）。内部优化截断值未在主分析呈现。比较与增量性能。配对DeLong分析显示ADC判别优于NIC（AUC差，0.228；95% CI，0.010–0.447；p=0.041）。联合logistic模型中，ADC仍与反应差相关（每增加0.1×10^?3 mm²/s的比值比，0.646；p=0.008），而NIC不相关（每增加0.1单位的比值比，0.884；p=0.602）。ADC-only模型AIC为76.67，McFadden伪R²为0.109；ADC+NIC模型AIC为78.40，伪R²为0.112。似然比检验未显示加入NIC后拟合改善（χ²=0.273，df=1；p=0.601）。鉴于样本有限且无法可重复重建确切提交的患者水平ADC分析序列用于事后校准，该结果解释为本队列无NIC增量模型拟合证据，而非证明无增量价值。

讨论部分总结。治疗前平均ADC在组织病理学反应差的直肠肿瘤中较低，并提供中等表观判别；单相门静脉期NIC与反应无关。在特定二维测量方法和该队列中，将NIC加入ADC无证据改善模型拟合。ADC-to-NIC商无预设生理学依据，仅作探索性补充分析。ADC测量在不同经验读者间可重复，NIC配对测量也显示极好观察者间一致性。Bland–Altman显示两种标志物均存在非零测量变异，这与定量阈值应用相关。反应差者ADC较低具有生物学合理性，因ADC反映细胞密度、细胞外体积、膜完整性和组织结构。然而，治疗前ADC不应被解释为独立选择生物标志物；既往多中心和荟萃分析证据异质，尤其与治疗后ADC或相对ADC变化相比。场强、b值、ADC计算、ROI策略、成像时机、治疗和反应定义差异可能造成异质性。本队列AUC为0.738，仅中等。探索性截断值达到77.3%灵敏度和65.9%特异度，且在同一样本中推导和测试，临床使用前需独立验证。NIC在反应组间几乎相同，AUC为0.509，接近随机；未重现早期先导结果，其中NIC AUC为0.85且阈值≥0.36诊断性能更高。当前扩大队列中同一固定阈值灵敏度53.7%、特异度63.6%、准确率57.1%。重要的是63例中21例与先导队列重叠，因此并非独立外部验证；抽样变异、较小先导队列内部阈值优化及扩大队列中效应回归至更适度水平可能共同导致差异。门静脉期NIC并非直接灌注测量；单时间点反映血管输送、渗透性、细胞外对比剂分布、采集时机和全身血流动力学组合，二维单层ROI也不能捕获全肿瘤异质性。因此，阴性结果适用于该门静脉期采集、厂商碘物质图、二维ROI策略和队列，不应外推至动脉、延迟、多相、动态、空间匹配或体积PCCT标志物。碘指标与反应关联可能具肿瘤特异性：较低治疗前NIC与食管腺癌良好消退相关，而有反应的胰腺腺癌显示更高碘测量；血管结构、间质、采集期、治疗和组织病理学分级可能改变关系方向和幅度。同一患者内直接配对比较是优势。ADC显著优于NIC，加入NIC未改善logistic模型拟合。由于NIC与反应无关且ADC-to-NIC商缺乏预设生理学依据，该商已从主要目标、摘要和主要结论中移除，仅作为事后探索性分析保留在补充材料。局限性包括回顾性单中心、仅纳入手术切除患者可能选择偏倚；仅22例反应差事件限制精确性并无法广泛调整模型；ADC关联未调整多个潜在相关肿瘤生物学和治疗相关混杂因素；21/63与先导队列重叠，当前为扩大再评估而非独立验证；无外部或时间验证；详细治疗方案和时机变量未以标准化形式统一获得；当前队列NIC可重复性在61/63例评估，两例第二观察者NIC因技术/后处理限制不可用；ADC和NIC使用独立选择二维单层ROI而无空间配准，序数Dworak分级被二分化；内部优化阈值为探索性；最后，确切患者水平ADC分析序列无法以可重复方式进行事后bootstrap校准或乐观校正，除非替代非等效的读者水平序列。

研究结论翻译：在这个探索性扩大队列中，较低的治疗前ADC与Dworak 0–1级相关。使用所述二维ROI方法测量的单相门静脉期NIC未能重现先导研究报道的高性能，并且在该队列中无证据显示其在ADC之外改善模型拟合。这些发现不应推广到其他PCCT采集期、动态技术或基于体积碘的生物标志物，需要前瞻性独立验证。