历史上，IV 期非小细胞肺癌（NSCLC）预后极差。然而在过去二十年间，晚期 NSCLC 的全身治疗经历了戏剧性的范式转变，主要归功于分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）。现代治疗策略显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使 IV 期 NSCLC 对于部分患者而言转变为一种可控疾病。随着全身疾病控制效果的改善，局部治疗在原发灶和寡转移病灶中的作用正在被重新评估。

原发肿瘤切除术（PTR）能为选定的晚期实体瘤（如卵巢癌、肾细胞癌和结直肠癌）带来生存获益。1 尽管其在 IV 期 NSCLC 中的疗效仍有争议，且目前主要指南不推荐将其作为标准实践，2 但多项回顾性研究已证实了 PTR 的疗效，特别是在转移灶局限于单一器官以及存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的 IV 期病例中效果尤为显著。3,4 Chang 等人利用癌症登记数据库和倾向性评分匹配（PSM）来调整基线不平衡，5 也显示接受 PTR 的患者比仅接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者取得了显著更好的 PFS 和 OS。这些报告表明，无论肿瘤类型或疾病进展如何，PTR 都可能有助于改善某些 IV 期肺癌亚组的预后。

在评估 IV 期 NSCLC 中的 PTR 时，必须认识到癌症免疫治疗和分子靶向治疗在局部肿瘤控制中扮演着截然不同的角色。癌症免疫治疗需要足够的肿瘤抗原和肿瘤突变负荷（TMB）来维持全身 T 细胞反应，这解释了为何完整的原发肿瘤下给予新辅助 ICI 治疗比辅助治疗效果更好。6,7 Li 等人8 指出，术后辅助 ICI 治疗可显著改善可切除 NSCLC 患者的生存率，尤其是那些未达到病理完全缓解或主要病理缓解的患者。尽管术后免疫状态不理想，但这些真实世界临床结果表明，一定水平的 TMB 对于 ICI 治疗至关重要。

相反，EGFR-TKIs 通过不同的药理学机制起作用，依赖于抑制药物敏感克隆中的致癌信号。与抗生素相比，EGFR-TKIs 是抑菌性的而非杀菌性的。一旦耐药亚克隆（如 EGFR T790M、MET 扩增或小细胞转化）出现，治疗效果就会丧失。9 因为耐药亚克隆的出现概率与处于风险中的细胞数量成正比，所以较大的残留肿瘤体积固有地会增加耐药的可能性。因此，人们假设在耐药出现之前通过手术或局部巩固治疗减少绝对肿瘤体积，可以延缓耐药并延长 TKI 的获益。10

Chang 等人的这项研究应在这一框架内进行解读。5 其主要优势在于临床同质性。通过将队列限制在体能状态良好（东部肿瘤协作组体能状态 [ECOG PS] 0–1）的患者中，并对关键临床变量应用 PSM，作者有效最小化了影响既往回顾性 PTR 研究的混杂因素。亚组分析鉴定出男性、年龄≥60 岁、从不吸烟者、临床 T3–4 期、临床 N0–2 期以及 M1a 期疾病为可从生存获益中大幅受益的子集。原发肿瘤较大（T3–4）的患者获益更大的发现，与减瘤术减少能够产生耐药的总克隆池的合理性相一致。

然而，这项研究有几个关键局限性值得考虑。首先，尽管作者进行了 PSM 以最小化选择偏倚，但被选中接受手术的患者仍可能具有本研究未捕捉到的有利特征，如肺功能保留或合并症较少。

其次，正如作者所指出的，手术操作范围从根治性肺叶切除到非根治性楔形切除不等，这留下了究竟是需要完全的肿瘤学切除还是简单的减瘤术的疑问。第三，大多数患者接受的是第一代或第二代 TKI。在奥希替尼作为一线治疗的年代，PTR 是否提供增量获益仍有待重新评估。11 第四，手术是在开始 TKI 治疗后的中位 4.7 个月进行的，且 PTR 组按定义仅包括生存 4.7 个月且无疾病进展的患者，这很可能构成了显著的选择偏倚。最后但同样重要的是，从减少肿瘤负荷的角度来看，问题在于是否应该切除原发肿瘤。

许多讨论 IV 期癌症中手术意义的研究都集中在切除原发灶（肺部），而未显示在原发灶和转移灶中哪些器官对一线治疗产生了肿瘤缩小反应，哪些是治疗耐药的。如果 TKI 确实对肿瘤负荷最小的患者有效，未来的临床试验可能会考虑将关注点扩展到肺部之外，包括切除表现出治疗耐药或肿瘤负荷最高的器官。然而，这些局限性并不减损这项研究的价值。相反，它们澄清了未来研究的方向。

总之，Chang 等人提供了令人信服的证据，支持对选定的在一线 TKI 控制下的 IV 期 EGFR 突变 NSCLC 患者的原发病灶采取主动的手术整合治疗。5 随着全身治疗不断延长生存期，局部巩固治疗可能成为多模式管理的标准组成部分。然而，在 PTR 能够常规纳入临床指南之前，直接比较单独 TKI 与 TKI 加 PTR 的前瞻性随机对照试验，以及探索基因组和免疫生物标志物的转化研究是必不可少的。