糖尿病前期亚型分层揭示2型糖尿病长期风险的异质性

《Diabetologia》：Prediabetes subtype-based stratification reveals distinct long-term risks for type 2 diabetes

　　

目的：糖尿病前期具有异质性，其亚型由空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）、糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）或HbA1c定义，各亚型进展为2型糖尿病的风险不同。研究人员比较了这些亚型间的进展差异，并评估将胰岛素分泌与胰岛素敏感性加入风险分层中的获益。方法：研究人员分析了来自基于社区的韩国基因组与流行病学研究（Korean Genome and Epidemiology Study，KoGES）的7186名40–69岁韩国成年人，随访长达20年，每2年进行一次口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）和HbA1c检测。糖尿病前期被分类为IFG、IGT或HbA1c定义型，并进一步按胰岛素生成指数（insulinogenic index，IGI）和胰岛素敏感性指数（insulin sensitivity index，ISI）分层。采用Cox回归估计糖尿病风险，采用多状态马尔可夫模型（multistate Markov models）评估年度转移概率及各状态停留时间。结果：与正常血糖相比，IFG的校正风险比（adjusted hazard ratio，aHR）为5.84（95% CI 5.03，6.79），IGT为4.60（95% CI 4.17，5.07），HbA1c定义糖尿病前期为4.68（95% CI 4.22，5.19）。满足标准数量越多风险阶梯式升高：满足1项aHR为3.10（95% CI 2.81，3.41），2项为7.33（95% CI 6.50，8.28），3项为15.3（95% CI 12.2，19.3）。马尔可夫模型显示满足全部三项者糖尿病前期持续时间最短（1.7年）、回归概率最低（5.4%）。低IGI或低ISI预测更高糖尿病风险，双重受损风险最高（aHR 4.06；95% CI 3.37，4.90）。即便正常血糖者若IGI或ISI偏低，其糖尿病风险也高于IGI与ISI均高者。结论：糖尿病进展受血糖亚型和生理亚型共同影响。将IGI和ISI纳入常规定义可改善风险分层，有助于更早识别高危个体并开展靶向干预。

研究背景方面，糖尿病前期以中间高血糖为特征，是从正常血糖到2型糖尿病的关键过渡状态。虽然其是否应作为独立疾病仍有争议，但已有证据显示糖尿病前期会增加心血管疾病、慢性肾病和死亡风险，同时也为生活方式干预和药物治疗提供了可逆转的治疗窗口。糖尿病前期在病理生理上具有异质性：IFG（impaired fasting glucose，空腹血糖受损）多关联肝脏胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌受损，IGT（impaired glucose tolerance，糖耐量受损）反映外周胰岛素抵抗和胰岛素反应延迟，而HbA_1c（糖化血红蛋白）定义型则捕获更长期的血糖暴露。目前仍存在三方面不足：东亚人群自然史证据有限；糖尿病前期与正常血糖、糖尿病之间的双向转换研究不足；既往研究多基于血糖阈值划分临床亚型，较少整合胰岛素分泌与敏感性的生理亚型。因此，研究人员在韩国社区队列中整合临床与生理亚型，以刻画2型糖尿病自然史。

该研究发表于《Diabetologia》，研究人员利用韩国基因组与流行病学研究安城—安山队列（Ansung–Ansan cohort of the Korean Genome and Epidemiology Study，KoGES），对7186名40–69岁无糖尿病社区居民进行最长20年、每2年一次随访，依据ADA标准划分正常血糖、IFG、IGT和HbA_1c定义糖尿病前期，并使用OGTT衍生指标IGI（insulinogenic index，胰岛素生成指数）与ISI（insulin sensitivity index，胰岛素敏感性指数）划分生理亚型。结论为：糖尿病前期进展风险因血糖亚型、达标项数及IGI/ISI生理特征而异；将IGI与ISI加入传统血糖定义可提升风险分层，并支持更早个体化预防。

关键技术方法上，研究人员采用基于社区的前瞻性队列KoGES安城—安山样本，以ADA标准做血糖状态分类，用OGTT计算IGI和ISI并按最低三分位定义低分泌/低敏感，使用Cox比例风险回归估计发病风险，使用多状态马尔可夫模型估计正常血糖、糖尿病前期、糖尿病间年度转移概率与停留时间，并以Fine–Gray法处理竞争风险，未把试剂与培养类操作作为重点。

研究结果部分，基线特征根据糖尿病前期亚型显示，2691名糖尿病前期者中IGT占比最大，IFG组男性占比最高且胰岛素抵抗更明显，IGT组IGI最低；满足标准越多，IGI、ISI和处置指数（disposition index，DI）越差，高血压患病率越高。通过队列基线表与亚型交叉分析，研究人员得出糖尿病前期并非同质状态。

按临床糖尿病前期亚型的糖尿病进展风险与速率显示，以正常血糖为参照，IFG、IGT、HbA_1c定义型均显著升高风险；孤立亚型风险接近，重叠亚型风险更高。通过Cox回归与事件发生率分析，研究人员得出临床亚型整体高危但异质明显。

按达标项数的糖尿病进展风险与速率显示，1项、2项、3项风险阶梯上升，马尔可夫模型给出3项者年进展18.0%、回归5.4%、前期持续1.7年。通过多状态模型，研究人员得出达标项数越多越难回归、越快进展。

按胰岛素分泌与敏感性分的基线特征显示，IGI^highISI^high代谢最优，IGI^lowISI^low的DI最低。通过三分位分层表，研究人员得出胰岛素动态决定代谢负担。

按胰岛素分泌与敏感性的糖尿病进展风险与速率显示，单独低IGI或低ISI风险翻倍，双重受损aHR 4.06；正常血糖者低IGI/低ISI也已升压。通过Cox与马尔可夫模型，研究人员得出生理亚型在正态血糖和糖尿病前期中均有独立预测价值。

讨论部分总结为，全球糖尿病前期负担上升，但回归与进展受亚型和组织学表型影响。本研究用双向马尔可夫模型证明少达标者更易回归，多达标者更快进展；IGI和ISI可识别即使血糖正常的高危者，但OGTT加测胰岛素在临床规模化仍受限。IGT在韩国队列中较可逆，HbA_1c定义型回归少且进展高，体现东亚人β细胞功能相对不足。研究优势在于大样本、20年重复测量和状态转换建模；局限为年龄范围、观察性设计、替代指标而非金标准钳夹、HbA_1c受贫血等因素干扰、未做性别分层、难完全排除1型。

结论部分译为：2型糖尿病在糖尿病前期人群中的自然史具有高度异质性，这种异质性体现在临床亚型（IFG、IGT或HbA_1c定义型）、达标项数，以及基于胰岛素分泌和敏感性的潜在生理特征上。这些发现说明不应把糖尿病前期视为单一均匀类别，需要在糖尿病前期谱系中开展个体化风险评估。同时通过空腹血糖、负荷后2 h血糖和HbA_1c的联合评估，并结合IGI和ISI等生理指数，可改善风险分层并实现更个性化的预防策略。