伐尼克兰的PBPK建模：关联可变药代动力学与基因组学

《European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics》：PBPK Modeling of Varenicline: Relating Variable Pharmacokinetics to Genomics

　　

摘要

背景和目的

伐尼克兰是一种戒烟药物，需要连续给药数天至数周才能达到药理学有效浓度，因为较高剂量可能导致恶心和呕吐。伐尼克兰药代动力学的个体间变异性较高，可能与这些不良反应有关。本研究旨在利用基于生理的药代动力学（PBPK）建模来识别这种变异性的可能遗传原因。

方法

使用四个患者群体建立了包含机制性吸收、代谢和肾清除的伐尼克兰平均PBPK模型。然后利用该模型模拟20个个体的药代动力学，通过调整SLC22A2（OCT2）转运体动力学和生理学参数，使模拟结果与观测数据拟合。

结果

平均模型包含通过OCT2进行肾清除的参数（V_max 0.017 mg/s/mg-trans）以及十二指肠和空肠吸收减少的参数。该模型与四项研究的观测数据一致（C_max和AUC倍数误差为0.88-1.14）。在个体模型中，AUC差异主要由OCT2动力学解释[V_max 0.004（比平均值降低4.3倍）至0.035（比平均值增加2.1倍）mg/s/mg-trans]，但有3/20例受试者（15%）的高C_max还需要增加空肠吸收。

结论

伐尼克兰暴露量高的个体可能由于SLC22A2 (OCT2)的遗传变异而导致肾消除减少；而C_max较高的个体可能肠道pH升高，导致中性伐尼克兰水平较高。pH的影响可能是由于SLCO3A1（一种与伐尼克兰给药后恶心相关的胆汁酸转运体）的遗传变异所致。