非小细胞肺癌与结核病共享分子机制及药物重定位的计算机模拟研究

《In Silico Pharmacology》：In silico insights into shared molecular mechanisms and drug repurposing for non?small cell lung cancer and tuberculosis

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）和结核病（TB）是全球主要的健康负担，且存在分子相互关联的证据。为了理解其共同机制，我们整合了三个 NSCLC 和两个 TB 的 RNA?seq 数据集，并鉴定了 33 个共同差异表达基因（cDEGs）。对所有 cDEGs 进行了富集分析、蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络映射、癌症特异性验证和生存分析。PPI 网络突出了 KIF18A、ANLN、TLR4、EPAS1 和 DLC1 作为核心基因，富集分析表明免疫 - 炎症信号、上皮重塑和细胞周期调控是 NSCLC-TB 共病背后的关键过程。对占 NSCLC 约 80% 的肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）的谱系分析显示，KIF18A、ANLN、STIL 和 GALNT14 的过表达与晚期和预后不良相关，其改变率为 4–14%，主要来自 mRNA 上调。利用其网络中心性和预后意义，选择 KIF18A 和 ANLN 作为基于结构的药物筛选的受体靶点。使用 AutoDock 和 Glide 对 213 个抗 NSCLC、抗 TB 和抗菌化合物库针对这些靶点进行了筛选，随后进行了药代动力学和毒性评估。左氧氟沙星（靶向 ANLN）和卡马替尼（靶向 KIF18A）表现出最佳的对接评分和 ADME/Tox 谱，具有稳定的结合模式、有利的 MM-GBSA 结合自由能，以及在 100 ns 分子动力学模拟中精细的动力学互相关和自由能景观，使它们成为针对 NSCLC 和 TB 的有前景的计算机模拟预测药物。我们的计算机模拟转录组和结构动力学分析揭示了共同的感染 - 癌症机制，并鉴定了候选药物以供进一步评估。

图形摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）和结核病（TB）是全球主要的健康负担，且存在分子相互关联的证据。为了理解其共同机制，我们整合了三个 NSCLC 和两个 TB 的 RNA?seq 数据集，并鉴定了 33 个共同差异表达基因（cDEGs）。对所有 cDEGs 进行了富集分析、蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络映射、癌症特异性验证和生存分析。PPI 网络突出了 KIF18A、ANLN、TLR4、EPAS1 和 DLC1 作为核心基因，富集分析表明免疫 - 炎症信号、上皮重塑和细胞周期调控是 NSCLC-TB 共病背后的关键过程。对占 NSCLC 约 80% 的肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）的谱系分析显示，KIF18A、ANLN、STIL 和 GALNT14 的过表达与晚期和预后不良相关，其改变率为 4–14%，主要来自 mRNA 上调。利用其网络中心性和预后意义，选择 KIF18A 和 ANLN 作为基于结构的药物筛选的受体靶点。使用 AutoDock 和 Glide 对 213 个抗 NSCLC、抗 TB 和抗菌化合物库针对这些靶点进行了筛选，随后进行了药代动力学和毒性评估。左氧氟沙星（靶向 ANLN）和卡马替尼（靶向 KIF18A）表现出最佳的对接评分和 ADME/Tox 谱，具有稳定的结合模式、有利的 MM-GBSA 结合自由能，以及在 100 ns 分子动力学模拟中精细的动力学互相关和自由能景观，使它们成为针对 NSCLC 和 TB 的有前景的计算机模拟预测药物。我们的计算机模拟转录组和结构动力学分析揭示了共同的感染 - 癌症机制，并鉴定了候选药物以供进一步评估。

图形摘要