辐射诱导认知衰退的植物化学NMDA受体通道靶向候选物的计算筛选

《In Silico Pharmacology》：Computational identification of phytochemical NMDAR pore-targeting candidates for radiation-induced cognitive decline

　　

摘要

辐射引起的认知功能下降（RICD）是颅脑放疗的主要晚期并发症，尤其见于儿童脑肿瘤幸存者。美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）通道阻断剂，可提供临床相关的神经保护作用。然而，开发具有良好中枢神经系统渗透性和药理特性的额外NMDAR靶向候选药物仍是一个未被满足的需求。本研究采用综合计算工作流程，对植物化学NMDAR孔道靶向候选物进行优先排序。以美金刚结合的NMDAR结构（PDB ID: 7SAD）为指导，进行药效团建模和17,967种IMPPAT植物化学品的虚拟筛选，随后进行类药性和中枢神经系统药代动力学筛选。对优先筛选的化合物采用分子对接、MM-GBSA/MM-PBSA、三重复膜内分子动力学（MD）模拟、残基接触和孔道几何分析、PCA/FEL、DFT以及计算机毒性预测进行评估。筛选共得到14,491种类药化合物、1,429个药效团命中化合物、77个对接/MM-GBSA候选物和7个用于详细分析的化合物。三重复100纳秒膜内模拟揭示了配体依赖性的结合能量、相互作用持续性、构象采样和孔道几何差异。脱水角叉基（IMPHY010917）、山柰碱（IMPHY007265）、脱水角叉素（IMPHY007797）和紫苏内酯醇（IMPHY004852）展现出最具互补性的综合特征，尽管没有任何单一化合物在所有描述符上始终排名第一。脱水角叉基、山柰碱、脱水角叉素和紫苏内酯醇被优先选为RICD的潜在NMDAR孔道靶向植物化学品。其互补的能量、相互作用和构象特征为实验评估NMDAR抑制、中枢神经系统暴露以及与辐射相关的神经保护提供了依据。

图形摘要

辐射引起的认知功能下降（RICD）是颅脑放疗的主要晚期并发症，尤其见于儿童脑肿瘤幸存者。美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）通道阻断剂，可提供临床相关的神经保护作用。然而，开发具有良好中枢神经系统渗透性和药理特性的额外NMDAR靶向候选药物仍是一个未被满足的需求。本研究采用综合计算工作流程，对植物化学NMDAR孔道靶向候选物进行优先排序。以美金刚结合的NMDAR结构（PDB ID: 7SAD）为指导，进行药效团建模和17,967种IMPPAT植物化学品的虚拟筛选，随后进行类药性和中枢神经系统药代动力学筛选。对优先筛选的化合物采用分子对接、MM-GBSA/MM-PBSA、三重复膜内分子动力学（MD）模拟、残基接触和孔道几何分析、PCA/FEL、DFT以及计算机毒性预测进行评估。筛选共得到14,491种类药化合物、1,429个药效团命中化合物、77个对接/MM-GBSA候选物和7个用于详细分析的化合物。三重复100纳秒膜内模拟揭示了配体依赖性的结合能量、相互作用持续性、构象采样和孔道几何差异。脱水角叉基（IMPHY010917）、山柰碱（IMPHY007265）、脱水角叉素（IMPHY007797）和紫苏内酯醇（IMPHY004852）展现出最具互补性的综合特征，尽管没有任何单一化合物在所有描述符上始终排名第一。脱水角叉基、山柰碱、脱水角叉素和紫苏内酯醇被优先选为RICD的潜在NMDAR孔道靶向植物化学品。其互补的能量、相互作用和构象特征为实验评估NMDAR抑制、中枢神经系统暴露以及与辐射相关的神经保护提供了依据。

图形摘要