《Transplant Immunology》：Ezetimibe pretreatment attenuates early ischemia-reperfusion injury in a rat model of lung transplantation
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•依折麦布减轻了大鼠肺移植中的早期缺血再灌注损伤。•供体、受体以及联合预处理均减少了组织学肺损伤。•预处理降低了血浆炎症细胞因子和肺组织髓过氧化物酶。•仅联合供体和受体预处理显著改善了氧合。•效果在再灌注后 2 小时进行评估；机制尚不确定。引言在器官移植中，所有实体器官（包括
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依折麦布减轻了大鼠肺移植中的早期缺血再灌注损伤。
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供体、受体以及联合预处理均减少了组织学肺损伤。
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预处理降低了血浆炎症细胞因子和肺组织髓过氧化物酶。
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仅联合供体和受体预处理显著改善了氧合。
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效果在再灌注后 2 小时进行评估；机制尚不确定。
引言
在器官移植中，所有实体器官（包括肺）在器官获取期间均会暴露于缺血状态，并在吻合后经历再灌注。在缺血再灌注过程中，器官会受到缺血再灌注损伤（IRI）的不良影响，导致毒性代谢产物堆积，包括细胞因子、活性氧（ROS）和氧自由基 [1]。IRI 可导致移植物功能的早期和晚期恶化，并造成严重的发病率和死亡率，因此，减少 IRI 的策略在移植中至关重要 [1]。
依折麦布（Eze）是一种降脂剂，主要通过抑制胆固醇通过尼曼匹克病 C1 型样蛋白 1（NPC1L1）运输进入细胞来发挥作用 [2], [3]。然而，发现 Eze 还具有独立于 NPC1L1 的多效性作用 [3], [4], [5]。在非肺模型中，Eze 的抗氧化特性被认为归因于谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶水平的调节以及腺苷 5'-单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）/核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）通路的激活 [5], [6]。在这些报告中，AMPK 磷酸化激活了抗氧化转录的关键调节因子 Nrf2，并通过增加下游因子来减少 ROS，从而降低促炎细胞因子的水平（图 1）[2], [7], [8]。尚不清楚该通路在肺缺血再灌注期间是否被激活，本研究也未设计用于测试这一点。尽管许多针对 IRI 涉及多条通路的潜在药物在动物模型中显示出良好的治疗效果，但 clinically 有效且安全的药物仍有待确定。
章节摘要
目标与假设
本研究旨在利用大鼠肺移植模型检查 Eze 对肺移植期间 IRI 的影响。我们假设，移植前给予 Eze 将减轻早期 IRI，评估指标包括移植物气体交换、组织学损伤、炎症介质水平、中性粒细胞浸润和凋亡。本研究设计为有效性研究，未评估任何观察到的效果背后的分子通路。
动物模型
本研究经延世大学医学院动物关怀和使用委员会批准（IACUC 编号：2019–0198）。动物护理和使用符合所有相关的国际、国家和机构指南。
6 周龄、体重 270–330 克的雄性近交系 Lewis 大鼠被以盲法随机方式分配到以下 4 个实验组之一（每组 n = 8）：(1) 无预处理移植（LT，对照），(2) 供体大鼠给予 Eze 预处理
肺功能
供体主动脉的基线血气分析显示各组之间无显著差异（p = 0.368；图 3A）。再灌注后，动脉氧分压与吸氧浓度比值（PaO2/FiO2）在各组之间存在显著差异（LT、LT-D、LT-R 和 LT-DR 组分别为 176.8 ± 149.6、265.1 ± 124.3、321.9 ± 130.2 和 412.6 ± 142.3 mmHg；p = 0.015；图 3B）。事后检验显示，LT-DR 组的 PaO2/FiO2 显著高于 LT 组
讨论
本研究检查了 Eze 在啮齿动物肺移植模型中对早期 IRI 的影响。与对照组相比，所有治疗组（LT-D、LT-R 和 LT-DR）在再灌注后 2 小时显示出更少的组织学损伤和更低的血浆及 BALF 炎症标志物水平；所有治疗组的移植物氧合均较高，尽管只有 LT-DR 组的差异达到统计学显著性。
IRI 是一个复杂的过程，最终导致中性粒细胞积聚，
结论
在本使用大鼠肺移植模型的研究中，Eze 预处理减轻了早期 IRI，再灌注后 2 小时肺泡结构保存更好，炎症介质水平和中性粒细胞浸润更低；联合供体和受体预处理还显著改善了移植物氧合并减少了 TUNEL 阳性细胞的比例。这些早期益处能否转化为晚期移植物功能或移植物生存率的改善尚不清楚，本研究也未对此进行探讨
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金夏恩：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，可视化，验证，软件，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。裴秀翰：监督，项目管理，方法学，形式分析，概念化。河锡镇：监督，方法学，调查，形式分析，概念化。金松姨：监督，项目管理，方法学，形式
伦理声明
本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经延世大学医学院动物关怀和使用委员会批准。（批准号：2019-0198）。
资助
本研究未收到公共、商业或非营利部门资助机构的任何特定资助。
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