《Transplant Immunology》：Emerging stem cell strategies for neurodegenerative diseases
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•综述了神经退行性疾病治疗中新兴的干细胞策略。•对每种方法的证据级别从体外研究到人体试验进行分级评定。•对外泌体、新型细胞类型、支架和纳米载体进行了批判性评估。•讨论了免疫逃逸型iPSC编辑的脱靶效应和NK细胞风险。•通过临床状态表格将已试验方法与实验性方法进行区分。引言退行
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综述了神经退行性疾病治疗中新兴的干细胞策略。
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对每种方法的证据级别从体外研究到人体试验进行分级评定。
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对外泌体、新型细胞类型、支架和纳米载体进行了批判性评估。
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讨论了免疫逃逸型iPSC编辑的脱靶效应和NK细胞风险。
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通过临床状态表格将已试验方法与实验性方法进行区分。
引言
退行性疾病——包括帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病，以及肌肉骨骼系统和器官特异性疾病——代表着一种迅速升级的全球健康危机，其社会经济后果巨大且治愈性疗法匮乏[1][2]。全球人口老龄化加剧了这一负担，因为退行性疾病的患病率随年龄增长而显著上升。据世界卫生组织统计，2021年全球有5700万人患有痴呆症，每年新增近1000万病例[86]；2021年全球疾病负担研究将神经系统疾病确定为全球健康损失的首要原因，影响约34亿人[87]。干细胞疗法已成为一种有前景的治疗范式，有望补充丧失的细胞群体、调节病理性微环境并恢复组织功能[3][4]。
尽管前景可观，传统干细胞策略仍面临持久性障碍，包括免疫介导的排斥反应、致瘤风险、次优的移植效率以及在慢性疾病环境中有限的长期疗效[5][6]。这些局限性推动了一场根本性转变，从传统的细胞替代范式转向对干细胞生物学更为细致的理解，包括微环境调节、内源性修复机制激活和复杂的工程策略[1][7][8]。
治疗格局的进一步丰富得益于新型干细胞来源的出现——包括预桑葚胚、围产期和工程化低免疫原性细胞系——以及三维(3D)生物材料支架、纳米载体递送系统和CRISPR/Cas9等精准基因编辑工具的进展[1][2][3]。本综述旨在通过全面综合这四个主要领域中最新和尚未充分探索的创新成果，将机制性认识与转化策略联系起来。通过识别关键研究空白并提出未来方向，本综述旨在加速安全、有效且可扩展的再生疗法在退行性疾病患者中的临床转化。
范围。退行性疾病还包括肌肉骨骼系统和器官特异性疾病；然而，本综述讨论的机制性和转化性证据主要来自神经退行性疾病模型和试验（帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化及相关疾病）。来自其他组织的示例仅在说明可能转移至神经系统的原则时使用，并会明确标注。
与现有综述相比的增值。近期综述已涵盖干细胞来源的类器官、器官发生和再生疗法等广泛主题，主要从发育生物学和组织工程角度出发[88][89][90]。本综述在三个方面有所不同。第一，本综述围绕限制神经退行性疾病转化的具体障碍（内源性修复激活、无细胞方法、免疫相容性、脑部递送和基因组编辑安全性）进行组织，而非仅围绕细胞来源。第二，本综述说明每种方法的支持证据来自体外研究、动物模型还是人体研究，并在单一表格中汇总这些方法的临床状态（表2）。第三，本综述考察了免疫逃逸型iPSC细胞系的免疫学和安全性的权衡取舍，包括自然杀伤(NK)细胞对MHC I类分子表达缺失的反应。
文献检索与筛选。本叙述性综述基于对PubMed、Scopus和Web of Science中2013年1月至2026年8月发表的文献的检索，使用了"stem cell"、"neurodegenerative"、"neural stem cell activation"、"exosome"或"extracellular vesicle"、"rejuvenation"、"pre-morula"、"umbilical cord"、"hydrogel"或"scaffold"、"membrane-coated nanoparticle"、"CRISPR"和"hypoimmunogenic"等术语的组合。纳入条件为：使用英语撰写的经同行评议的原始研究和综述，且涉及四个领域中之一，在神经退行性或密切相关背景下进行研究；排除会议摘要和非同行评议来源。优先纳入2020至2026年的原始研究和出版物，较早期的研究在建立机制或方法学标准时予以保留。在影响解释的方面，在正文中说明证据级别（体外、动物模型或人体研究）。作者需对照实际检索记录确认数据库、时间段和关键词。
章节摘要
传统生态位之外的休眠神经干细胞激活
经典成体神经发生模型长期以来一直关注脑室下区(SVZ)和齿状回颗粒下区(SGZ)作为成体神经干细胞(NSCs)的主要生态位。然而，越来越多的证据表明，NSCs在非传统脑区以静息状态存在，其激活受内在转录因子（包括Notch、Wnt、JAK/STAT、MAPK和TGF-β/BMP通路）与外在生态位信号（如旁分泌）的复杂相互作用调控
预桑葚胚干细胞和围产期干细胞
来自胎盘、脐带和羊水的预桑葚胚干细胞(PMSCs)和围产期干细胞已被提出作为替代来源，与传统诱导多能干细胞(iPSCs)和胚胎干细胞(ESCs)相比具有降低的免疫原性和致瘤性[1][29][30][31]；其中大部分证据为临床前研究。据报道，PMSCs具有早期胚胎起源、高分化潜能、低畸胎瘤形成风险，以及
用于神经再生的三维生物材料支架和水凝胶
具有精确可调机械和生化性质的三维支架和水凝胶可创造生物模拟微环境，能够增强干细胞存活、分化和整合——尤其是在帕金森病模型中[44][45][46][47]。在特定实验系统中报告的理想参数包括刚度范围约100–500 Pa、孔隙率约63%，以及模拟细胞外基质的配体如N-钙黏蛋白和层粘连蛋白[47][48][49]
精准基因编辑：CRISPR/Cas9及以后
CRISPR/Cas9及相关基因组编辑工具通过实现疾病致病变异的纠正、自体无病细胞的生成和免疫逃逸供体细胞系的创建，扩展了治疗格局[66][67][68][69]。向导RNA设计、递送系统和脱靶活性降低方面的创新提高了基于iPSC的基因编辑疗法在神经退行性疾病中的安全性和特异性[67][68]。这些进展，结合
桥接机制性认识与临床应用
将机制性发现转化为有效的临床疗法，需要开发外泌体分离、表征和支架制备的标准化、可扩展方案——在国际共识指南和监管机构意见的指导下进行。机制性发现必须在早期人体试验之前通过大型动物模型进行严格验证。多组学方法（包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学）与单细胞
结论
本综述综合了退行性疾病干细胞治疗在四个主要领域中的近期和新兴创新。休眠NSCs的激活、基于外泌体的无细胞疗法和老化干细胞的年轻化代表了有前景的机制概念，将重点从细胞替代转向微环境调节和内源性修复[4][5][6]。预桑葚胚、围产期和工程化低免疫原性干细胞可能扩展治疗选择
CRediT作者贡献声明
Marhaen Hardjo：监督、概念化。Alfi Sophian：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、概念化。
伦理声明
本文为叙述性综述，作者未涉及人类参与者或动物实验。（作者需确认。）
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明
在准备本工作期间，作者使用ChatGPT（OpenAI）和Scopus AI进行文献综合、稿件起草支持、语言润色以及初步科学示意图的准备工作。图1、图2、图3最初由AI辅助生成，随后由作者根据引用来源进行审阅、更正和验证。AI辅助用于各章节的
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专项资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本论文报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Marhaen Hardjo|Alfi Sophian
