《Travel Medicine and Infectious Disease》：Altitude-Associated Circulating Biomarker Profiles in Native Tibetans with and without Chronic Mountain Sickness
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目的： 世居藏族已适应慢性低氧环境，但仍易患慢性高原病（CMS），包括高海拔红细胞增多症（HAPC）和高海拔肺动脉高压（HAPH）。CMS患病率随海拔升高而增加，但其机制尚不明确。本研究旨在调查不同海拔（包括>5,000m的极端海拔）下，患有和不患有CM
目的： 世居藏族已适应慢性低氧环境，但仍易患慢性高原病（CMS），包括高海拔红细胞增多症（HAPC）和高海拔肺动脉高压（HAPH）。CMS患病率随海拔升高而增加，但其机制尚不明确。本研究旨在调查不同海拔（包括>5,000m的极端海拔）下，患有和不患有CMS的世居藏族人群的生物标志物谱。
方法： 研究纳入91名来自4个海拔梯度（500m/3,680m/4,750m/5,373m）的世居藏族，分为健康组、HAPC组和HAPH组。采用Luminex技术定量检测17种生物标志物。通过线性回归结合Type-III-F检验分析生物标志物与海拔及疾病的关联，随后进行事后比较和效应量分析。
结果： 在健康藏族中，多种生物标志物表现出非线性的海拔依赖性变化。C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8）、干扰素-γ（IFN-γ）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、C-X-C基序趋化因子配体4（CXCL4）和促血小板生成素（TPO）在4,750m处达到峰值，并在5,373m处下降，而基质金属蛋白酶-3（MMP-3）在5,373m处升高。在高原居住的藏族（包括HAPC和HAPH）中，未检测到疾病状态对生物标志物的独立主效应。然而，血管生成素（angiogenin）存在显著的海拔-疾病交互作用，其在5,373m处HAPH患者中降低，但在HAPC患者中未观察到该变化。
结论： 海拔升高驱动健康藏族中独特的生物标志物谱变化，CXCL8/IFN-γ/FGF/VEGF/CXCL4/TPO呈现以4,750m为峰值的倒U型响应，而MMP-3在5,373m处孤立性升高，表明在极端高海拔地区存在从适应性血管生成向病理性组织重塑的转变。血管生成素仅在极端海拔的HAPH患者中表现出海拔依赖性的降低，提示HAPH藏族患者存在血管修复信号失调。这些发现为低氧梯度下CMS的发病机制提供了新的见解。
论文解读
一、研究背景与科学问题
全球超过8,000万人居住于海拔2,500m以上的高海拔地区，其中中国是海拔≥3,500m地区常住人口最多的国家，超过500万永久居民。青藏高原上的世居藏族已在高海拔环境生存超过500代，进化出多种对抗慢性低氧的补偿机制，包括较低的血红蛋白（Hb）浓度、增强的通气功能和更高的肺弥散能力。遗传学研究已鉴定出低氧诱导因子（HIF）通路中的关键适应基因（如EPAS1和EGLN1）。然而，藏族仍易患慢性高原病（CMS），其主要表现形式为过度红细胞增多症（即高海拔红细胞增多症，HAPC）和低氧性肺动脉高压（即高海拔肺动脉高压，HAPH）。CMS在青藏高原的患病率随海拔升高而显著增加：在海拔2,261–2,980m、3,128–3,980m和4,000–5,226m区间的患病率分别为1.05%、3.75%和11.83%，提示CMS病理生理与低氧严重程度（以海拔反映）密切相关。然而，既往关于HAPC和HAPH患者与健康对照间生物标志物比较的病例对照研究结果不一致，且缺乏来自>5,000m极端海拔地区的人群数据。因此，亟需开展系统性多海拔研究，以明确海拔依赖性低氧严重程度如何调节健康藏族及CMS患者的循环生物标志物谱，并阐明CMS发病机制。
二、研究设计与核心发现
研究人员开展了一项横断面研究，在青藏高原三个高海拔位点（拉萨市3,680m、那曲市班戈县4,750m、山南市浪卡子县普玛江塘镇5,373m）及一个低海拔对照位点（成都市500m）招募了91名世居藏族参与者，分为健康对照组、HAPC组和HAPH组。研究检测了17种与CMS病理生理相关的循环生物标志物，涵盖炎症介质（CXCL8、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-17A、IL-18、TNF-α）、血管生成与血管重塑因子（血管生成素、内皮抑素、FGF、MMP-3、VEGF）以及造血相关介质（PAI-1、CXCL4、TfR、TPO）。
核心发现包括：在健康藏族中，海拔与CXCL8、IFN-γ、FGF、MMP-3、VEGF、CXCL4和TPO显著相关（FDR校正后除MMP-3外均保持显著）。CXCL8、IFN-γ、FGF、VEGF、CXCL4和TPO呈现以4,750m为峰值的倒U型响应模式，即从500m至4,750m逐渐升高，在5,373m处回落；而MMP-3仅在5,373m处显著升高。在高原居住藏族（包括HAPC和HAPH患者）中，未检测到疾病状态对生物标志物的独立主效应，但血管生成素表现出显著的海拔-疾病交互作用：仅在5,373m处的HAPH患者中观察到血管生成素水平降低，而HAPC患者未出现该变化。效应量分析进一步支持海拔相关信号的稳健性，其中血管生成素的交互效应量较大（partial η2=0.150）。
三、主要技术方法
研究人员采用多中心横断面队列设计，从四个海拔梯度（500m、3,680m、4,750m、5,373m）招募世居藏族参与者。使用预混多重人磁珠Luminex检测试剂盒定量测定17种循环生物标志物。统计分析采用线性回归模型（调整年龄和性别），通过Type III F检验评估海拔、疾病状态及其交互作用的主效应，并采用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）方法进行多重比较校正。同时拟合广义加性模型（GAM）探索生物标志物与海拔的非线性关联，并计算最小可检测效应量（MDE）和partial η2效应量以评估小样本亚组的统计稳健性。
四、研究结果
1. 健康藏族中海拔相关的生物标志物变化
线性回归分析（调整年龄和性别后）显示，海拔与CXCL8、IFN-γ、FGF、MMP-3、VEGF、CXCL4和TPO显著相关。事后比较发现，4,750m居民较500m对照组的CXCL8、IFN-γ、FGF、VEGF、CXCL4和TPO显著升高；较3,680m居民，4,750m居民的CXCL8、FGF和CXCL4进一步升高。与4,750m相比，5,373m居民的FGF、VEGF、CXCL4和TPO显著降低，MMP-3显著升高。3,680m与500m之间、5,373m与500m之间均未观察到显著差异。
2. 高原居住藏族中海拔、疾病状态及其交互作用
在高原居住藏族（包括HAPC和HAPH患者）中，海拔与CXCL8、IFN-γ、IL-18、FGF、VEGF、CXCL4、TPO和MMP-3显著相关（FDR校正后均保持显著）。IL-18水平在4,750m和5,373m均显著低于3,680m。未检测到HAPC或HAPH对生物标志物的独立主效应。血管生成素存在显著的海拔-疾病交互作用（P=0.028），亚组分析显示该交互作用源于HAPH患者在5,373m处血管生成素水平较4,750m显著降低，且在该海拔处HAPH患者的血管生成素水平显著低于健康对照和HAPC患者。
3. 效应量分析
基于高原人群样本量（N=77）计算的最小可检测效应量为0.1275（海拔和疾病主效应）和0.1530（交互作用）。海拔相关的效应量超过MDE的生物标志物包括CXCL8、IFN-γ、IL-18、FGF、VEGF、CXCL4和TPO，MMP-3接近MDE。所有疾病状态的效应量均较小（0.000–0.048）。交互作用中仅血管生成素表现出较大效应量（partial η2=0.150）。
五、讨论与结论
讨论部分指出，藏族特有的遗传适应可能解释了低海拔对照与3,680m居民之间未检测到生物标志物差异的现象。随着海拔升至4,750m，低氧应激超过适应能力，驱动可检测的蛋白水平变化，这与既往报道的藏族红细胞增多症患病率约4,500m阈值一致。CXCL4具有抑制血管生成作用，而CXCL8和FGF促进血管生成，这些因子的同步升高可能反映了3,680m至4,750m区间内促血管生成与抗血管生成信号的动态平衡。然而，在5,373m这一地球上最高永久居住地，这种适应性平衡被打破：促血管生成因子（FGF、VEGF、CXCL4、TPO）显著下降而MMP-3升高，提示超过4,750m后低氧应激可能超过适应性血管生成的阈值，触发向细胞外基质重塑和血管结构改变的转变。HAPH患者在极端海拔下血管生成素的特异性降低，可能反映了严重低氧与既有内皮功能障碍共同作用下血管修复信号的失代偿。研究未检测到经典炎症介质（如IL-1β和TNF-α）与海拔的显著关联，提示低度全身性炎症可能并非健康藏族慢性低氧适应的主要特征。研究的局限性包括亚组样本量有限导致的统计效力不足、横断面设计无法确立因果关系、以及使用超声心动图而非有创右心导管检查评估肺动脉压力。
结论： 海拔升高与藏族循环生物标志物谱的显著改变相关。在健康藏族中，研究人员刻画了炎症、血管生成、血管重塑和造血相关生物标志物的海拔参考基线特征，揭示了以4,750m为峰值适应性生物标志物水平、随后在5,373m下降的倒U型响应模式。该模式表明在4,750m以上存在从适应性血管生成信号向病理性组织重塑的转变。在具有相似海拔相关生物标志物变化的高原居住藏族中，仅血管生成素表现出显著的海拔-疾病交互效应，其水平仅在5,373m的HAPH患者中降低，提示HAPH中血管修复信号失调。这些发现为高海拔适应和CMS发病机制提供了来自跨越至极端5,373m完整海拔梯度的世居藏族真实世界队列的新见解，并为未来机制研究和临床风险分层鉴定了候选生物标志物。
