法国成人无呕吐非复杂性恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾青蒿素联合疗法（ACTs）治疗：住院相关因素及早期临床、生物学与寄生虫学结局——2021—2024年全国回顾性研究

《Travel Medicine and Infectious Disease》：Management of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria with artemisinin-based combination therapy: Factors associated with hospitalization and clinical, biological, and parasitological outcomes

　　

背景：非复杂性恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾是非流行国家常见的输入性感染。研究人员评估了法国接受青蒿素联合疗法（artemisinin-based combination therapies, ACTs）治疗患者的治疗管理、早期随访及初次就诊时住院相关因素。方法：研究人员开展了一项全国回顾性研究，纳入2021年至2024年间报告至法国国家疟疾参考中心（French National Reference Center for Malaria, FNRCm）的成人无呕吐非复杂性恶性疟原虫疟疾患者，且均接受ACTs治疗。主要终点为初次就诊时住院（相对于门诊管理）相关因素，采用多变量和混合效应logistic回归评估。对第1—7天早期临床、生物学和寄生虫学随访进行描述性分析。结果：在3,248例接受ACTs治疗的患者中，1,210/3,087例（39.2%）在初次就诊时住院。发热、免疫抑制、血小板计数<84 G/L、寄生虫密度≥0.16%和血红蛋白<12.4 g/dL与住院独立相关，而2024年诊断与较低住院风险相关。在1,098例（33.8%）有可用随访数据的患者中，不良事件发生率<2%。在首次记录的寄生虫学评估发生于第1—3天的患者中，寄生虫阳性率为11/460（2.4%）；在首次记录评估发生于第4—7天的患者中，未观察到寄生虫密度阳性（0/215）。在混合效应模型中，年龄≥50岁也与住院相关。结论：在这项大型全国队列中，观察到真实世界实践中更频繁门诊管理的演变趋势。住院和门诊患者均缺乏记录的早期随访数据，凸显改善随访监测和报告的必要性。

研究背景与问题：疟疾是由疟原虫属（Plasmodium）原虫引起、经感染的雌性按蚊叮咬传播给人的寄生虫传染病。可感染人类的六种疟原虫中，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）导致大多数重症和潜在致命病例。全球疟疾仍是重大公共卫生问题，最新估计显示2024年全球约2.82亿例病例和61万例死亡，撒哈拉以南非洲占疟疾相关死亡的90%以上。在法国，疟疾几乎均为输入性，估计每年超过5,000例。国家监测由法国国家疟疾参考中心（French National Reference Center for Malaria, FNRCm）协调，该网络基于约一百家医院中心的自愿参与。法国大多数输入性疟疾病例为非复杂性，重症较少且病死率相对较低；但2021—2025年法国本土确认45例本地疟疾，平均每年9例，2011—2020年平均每年4例，2025年最高为16例；45例中24例与机场或包裹相关，6例为医院获得性，15例为隐匿性，均未归因于本地媒介传播。根据法国指南，非复杂性疟疾在存在显著生物学异常（寄生虫密度>2%、血小板计数<50 G/L、血红蛋白<10 g/dL、肌酐>150 μmol/L）、胃肠障碍影响口服治疗、治疗失败或诊断不确定时，可提示住院；高风险合并症或无法确保安全门诊治疗和随访时，住院也可能合理。自2017年以来，法国指南推荐ACTs作为成人无呕吐非复杂性恶性疟原虫疟疾一线治疗。ACTs具有快速裂殖体杀灭活性，可早期降低寄生虫密度并快速改善临床；其结合短血浆半衰期青蒿素衍生物和较长半衰期伴侣药，允许在短三日疗程中完全清除残余寄生虫。法国主要ACT方案为双氢青蒿素–哌喹（dihydroartemisinin–piperaquine，Eurartesim^?）和蒿甲醚–苯芴醇（artemether–lumefantrine，Riamet^?）。Marwa等已确认ACTs在内流行区治疗非复杂性恶性疟原虫疟疾的高疗效，安全性总体良好；但哌喹可能出现心脏不良事件，尤其QT间期延长，需适当监测，可能导致住院以进行治疗中心电图。推荐在启动ACT后第3天、第7天及第28或42天进行临床、生物学和寄生虫学随访。尽管ACTs在内流行区疗效已确立，但来自非流行国家的数据仍有限；欧洲和美国的少数研究主要为单中心系列或样本量适中的多中心队列，管理实践异质，统计效力有限，难以稳健识别真实世界中的住院决定因素和早期临床演变。因此，本研究主要目标是在法国接受ACTs治疗的无呕吐成人非复杂性恶性疟原虫疟疾患者中，识别初次就诊时住院相关因素；次要目标为描述早期随访结局，包括ACT耐受性、临床参数（尤其发热）、生物学参数（血红蛋白和血小板计数）和寄生虫学参数（寄生虫密度）。

研究人员开展的研究及结论与意义：研究人员开展了一项全国回顾性研究，纳入2021年1月1日至2024年12月31日报告至FNRCm的输入性非复杂性恶性疟原虫疟疾成人患者。研究得出，在3,248例接受ACTs治疗患者中，1,210/3,087例（39.2%）初次就诊时住院；发热、免疫抑制、血红蛋白<12.4 g/dL、血小板计数<84 G/L和寄生虫密度≥0.16%与住院独立相关，2024年诊断与住院风险降低独立相关；在混合效应模型中，年龄≥50岁也与住院相关。研究结论指出，该大型全国队列中观察到真实世界实践更频繁门诊管理的演变趋势，住院和门诊患者均缺乏记录的早期随访数据，提示需改善随访监测和报告。该研究意义在于，为法国真实世界非复杂性输入性恶性疟原虫疟疾的ACT管理、住院决策因素和早期随访现状提供了大规模全国性证据。

主要关键技术方法：研究人员开展全国回顾性研究，遵循STROBE报告规范。样本队列来源于FNRCm国家哨点监测网络，覆盖法国本土和海外领土110家医院；数据来自FNRCm国家数据库。纳入标准包括年龄≥18岁、非妊娠、恶性疟原虫单一感染、符合当时法国指南非重症标准、无呕吐影响口服治疗、初始接受ACT治疗的输入性非复杂性恶性疟原虫疟疾。主要终点为初次就诊时住院（相对于门诊管理）相关因素；次要终点为第1—7天早期随访。统计采用多变量logistic回归、以调查中心为随机效应的混合效应logistic回归、按ACT方案亚组分析、多重插补链式方程（multiple imputation by chained equations, MICE）生成5个插补数据集处理缺失、完整病例敏感性分析，R 4.5.2分析。

研究结果：
3.1 研究人群：2021—2024年共记录10,325例非复杂性疟疾，3,248例符合标准；1,098例（33.8%）具有第1—7天早期随访数据。病例来自法国82个参与中心，2021年732/3,248例（22.5%），2022年853/3,248例（26.3%），2023年959/3,248例（29.5%），2024年704/3,248例（21.7%）。人群以男性为主（2,192/3,248，67.5%），中位年龄43岁。免疫抑制报告于121/2,998例（4.0%），其中HIV感染最常见（74.8%）。91.2%居住于非流行区；暴露国家几乎均为撒哈拉以南非洲（3,188/3,203，99.5%）。旅行目的数据可获1,386例，其中探亲访友（visiting friends and relatives, VFR）950/1,386例（68.5%）。自报既往疟疾感染772/2,579例（29.9%），未知1,244/2,579例（48.2%）。初次就诊发热1,863/2,535例（73.5%）；中位血红蛋白13.1 g/dL，中位血小板计数113 G/L，中位寄生虫密度0.40%。双氢青蒿素–哌喹最常用（2,543/3,248，78.3%），蒿甲醚–苯芴醇为705/3,248例（21.7%）。疟疾化学预防报告于521/2,696例（19.3%）；有化学预防数据的VFR中145/861例（16.8%）报告接受化学预防。
3.2 住院相关因素：初次就诊时1,210/3,087例（39.2%）住院，1,877/3,087例（60.8%）门诊管理；各中心住院率0.0%—100.0%。多变量分析中，与2021年相比，2024年与住院风险降低独立相关（aOR 0.56；95% CI 0.44—0.70；p<0.001）。初次就诊发热与住院风险增加独立相关（aOR 1.39；95% CI 1.17—1.65；p<0.001）。免疫抑制与住院独立相关（aOR 1.72；95% CI 1.20—2.47；p=0.003）。与血红蛋白≥13.9 g/dL相比，血红蛋白7.0—<12.4 g/dL与住院风险增加相关（aOR 1.27；95% CI 1.04—1.55；p=0.019）。与血小板计数≥135 G/L相比，血小板计数<84 G/L与住院强相关（aOR 2.28；95% CI 1.90—2.75；p<0.001）。与寄生虫密度<0.16%相比，寄生虫密度0.16%—<0.80%与住院风险增加相关（aOR 1.31；95% CI 1.09—1.57；p=0.004），寄生虫密度≥0.80%也相关（aOR 1.36；95% CI 1.13—1.64；p=0.001）。混合效应模型纳入中心为随机效应后，年龄≥50岁成为住院独立预测因素（aOR 1.44；95% CI 1.16—1.77；p<0.001）；中间寄生虫密度（0.16%—<0.80%）与住院的关联不再显著（aOR 1.18；95% CI 0.96—1.45；p=0.126），提示各中心住院实践存在异质性。按ACT方案亚组分析显示，蒿甲醚–苯芴醇治疗者中，2024年仍与住院减少独立相关（aOR 0.56；95% CI 0.34—0.91；p=0.019），血红蛋白12.4—<13.9 g/dL（aOR 1.62；95% CI 1.08—2.45；p=0.020）和血小板计数<84 G/L（aOR 1.81；95% CI 1.22—2.71；p=0.004）与住院独立相关。双氢青蒿素–哌喹治疗者中，2024年（aOR 0.51；95% CI 0.40—0.66；p<0.001）和男性（aOR 0.81；95% CI 0.67—0.99；p=0.038）与住院减少独立相关；发热（aOR 1.35；95% CI 1.11—1.63；p=0.002）、血红蛋白7.0—<12.4 g/dL（aOR 1.27；95% CI 1.02—1.60；p=0.036）、血小板计数<84 G/L（aOR 2.24；95% CI 1.82—2.76；p<0.001）、寄生虫密度0.16%—<0.80%（aOR 1.37；95% CI 1.11—1.68；p=0.003）和寄生虫密度≥0.80%（aOR 1.52；95% CI 1.23—1.87；p<0.001）与住院增加独立相关。
3.3 随访分析：3,248例中仅1,098例（33.8%）有记录的早期随访数据。1,877例门诊患者中1,254例（66.8%）无记录的早期随访，1,210例住院患者中759例（62.7%）无记录的早期随访。第1—3天随访在住院患者中比门诊患者更常被记录（352/1,210，29.1% vs 408/1,877，21.7%），第4—7天随访在门诊患者中更常被记录（215/1,877，11.5% vs 99/1,210，8.2%），但两组记录随访率均低。有记录早期随访的1,098例中，781例（71.1%）在第1—3天评估，317例（28.9%）在第4—7天评估。报告的不良事件少见，第1—3天13/781例（1.7%），第4—7天5/317例（1.6%）。无发热分别为764/781例（97.8%）和313/317例（98.7%）；发热分别为17/781例（2.2%）和4/317例（1.3%）。首次记录的寄生虫学随访发生于第1—3天者，寄生虫阳性率（parasite positivity rate, PPR）为11/460（2.4%）；发生于第4—7天者无阳性寄生虫密度（0/215）。阳性寄生虫密度患者中未报告治疗方案修改或额外抗疟治疗。血红蛋白7.0—<12.4 g/dL分别见于362/668例（54.2%）和154/260例（59.2%）。血小板计数≥135 G/L分别见于353/654例（54.0%）和220/250例（88.0%）；血小板计数<84 G/L分别见于99/654例（15.1%）和5/250例（2.0%）。按日分析中，第1天无发热者为27/31例（87.1%），第7天为270/273例（98.9%）；第1天寄生虫阴性者为10/13例（76.9%），第7天为206/206例（100%）。
3.4 敏感性分析：为处理缺失数据，研究人员采用MICE。完整病例分析与多重插补所得效应估计对最强关联大体一致，包括2024年诊断、发热、免疫抑制、低血小板计数和较高寄生虫密度；但性别、年龄≥50岁、血红蛋白7.0—<12.4 g/dL和中间寄生虫密度等若干次要关联的统计显著性存在差异，提示这些估计对缺失数据处理具有一定敏感性。

讨论部分总结：在这项纳入3,248例成人无呕吐非复杂性恶性疟原虫疟疾ACT治疗患者的大型全国队列中，1,210/3,087例（39.2%）初次就诊时住院。住院独立相关因素包括发热、潜在免疫抑制、血红蛋白<12.4 g/dL、血小板计数<84 G/L和寄生虫密度≥0.16%。2024年与住院显著减少独立相关。在纳入中心水平聚类的混合效应模型中，年龄≥50岁也额外与住院相关。2024年与住院减少的独立关联提示近年临床实践向非复杂性疟疾更门诊管理演变。该趋势与法国既往报告一致；Casalino等观察到14年前瞻性多中心研究中住院率逐步下降而死亡率未增加；Minka等报告更新国家指南传播后住院减少且患者结局未受不良影响。研究人员认为，2024年观察到的保护效应可能代表对国家指南依从性增加和临床医生对门诊ACT管理安全性与有效性的信心增强，而非疾病内在严重度变化；该演变也可能反映临床实践对医院资源压力增加的适应。血小板计数<84 G/L与住院相关，与Hanson等报告低血小板患者预后较差一致，但后者纳入重症疟疾，而本队列聚焦非复杂性疟疾，限制直接比较；本队列低血小板可能反映感染红细胞、血小板与血管内皮相互作用导致的内皮激活和血小板消耗。血红蛋白<12.4 g/dL在早期随访中仍常见，与既往文献显示贫血是非复杂性恶性疟原虫疟疾常见且具临床意义的并发症一致。Price等和Sowunmi等报告，即使抗疟治疗充分且寄生虫清除，血红蛋白仍可能继续下降或保持低水平，提示血液学恢复可能滞后于临床和寄生虫学改善；较高寄生虫密度、较年轻年龄、低血红蛋白、寄生虫清除延长、感染和非感染红细胞破坏以及红细胞生成受损是疟疾后贫血的重要 contributory 因素。尽管本随访限于治疗开始后前7天，监测第7天以后的血红蛋白对发现青蒿素后迟发性溶血（post-artemisinin delayed hemolysis, PADH）仍重要，该症不仅见于静脉给药后，也见于非复杂性疟疾口服ACT治疗后。本研究中寄生虫密度增加与住院相关，与Sowunmi等报告非复杂性恶性疟原虫疟疾高寄生虫密度患者较无高寄生虫密度者出现更严重临床和生物学表现一致；但该研究仅纳入儿科患者、在内流行区开展并使用更高寄生虫密度阈值（>250,000 parasites/μL，约相当于5%寄生虫密度）。这些发现支持即使无重症疟疾，高寄生虫密度也可能反映更大感染负荷。初次就诊发热与住院独立相关，与报告发热为住院疟疾患者最常见就诊症状的医院系列一致；但本分析仅限发热有无二元变量，其他症状因缺失数据未纳入。发热可能代表急性炎症活动标志和临床决策信号，而非独立严重度标准；症状发生至首次就诊时间未研究，但诊断和治疗延迟可能增强疟疾严重度。潜在免疫抑制报告于4.0%患者，主要与HIV感染相关（74.8%），免疫抑制也与住院独立相关，与Leys等报告免疫抑制患者中HIV感染占优势和更高比例重症疟疾、因此需住院管理一致。值得注意的是，混合效应模型纳入中心水平聚类后，年龄≥50岁与住院独立相关，与既往报告年龄较大与住院或疾病严重度相关的研究一致；该关联可能支持对老年患者尤其存在年龄相关合并症时采取更谨慎住院管理，其在纳入中心水平聚类后出现也可能反映各中心住院实践差异。疟疾化学预防仅19.3%患者报告，VFR旅行者占旅行目的数据可获患者的大多数（68.5%），且有数据VFR中仅16.8%报告接受化学预防；VFR被认为是通过输入性疟疾最高风险人群之一，其在输入性疟疾病例中占优势和化学预防使用率低已在欧洲研究中一致报告。该脆弱性增加可能与风险感知较低、返回原籍国时尤其如此、旅行前医学建议使用有限和推荐化学预防依从性差有关；其他障碍包括知识有限、担心不良事件和治疗费用。这些发现凸显需加强针对性旅行前预防策略并促进疟疾化学预防可及性，包括考虑报销策略以减少经济障碍。有记录的早期随访中报告不良事件少见；但回顾性设计、无系统主动不良事件监测、仅限早期随访、随访数据缺失比例高以及未向参与中心进一步查询以描述报告不良事件，限制了对这些发现的解释。因此不能对ACT相关不良事件真实发生率得出明确结论。一项纳入4,563例双氢青蒿素–哌喹治疗患者的大型前瞻性上市后研究采用系统患者联系和专门随访程序进行不良事件监测，不良事件发生率为7.6%；这些发现提示本回顾性队列中极低不良事件频率可能部分反映缺乏主动确认和依赖常规临床记录。既往采用主动系统不良事件监测的前瞻性药物警戒研究显示，报告事件率高度依赖随访强度。发热和寄生虫密度每日描述性分析显示，在相应随访日评估者中无发热和寄生虫阴性患者比例高，与既往报告ACT启动后早期临床和寄生虫学结局良好一致。早期随访中PPR低，第1—3天评估者为2.4%，第4—7天评估者无阳性寄生虫密度；Nhama等报告接受蒿甲醚–苯芴醇治疗的非复杂性恶性疟原虫疟疾患者第3天合并PPR低至0.78%。本研究优点包括：既往捕获–再捕获研究显示，通过FNRCm监测系统报告病例约占法国诊断全部疟疾病例的50%—55%，且代表全国管理的输入性疟疾病例，因此该队列提供了法国非复杂性输入性疟疾真实世界管理实践的可靠概览，支持外部有效性；多中心设计和大样本量增加统计效力与稳健性；先进统计方法包括多变量logistic回归、混合效应模型和多重插补增强结果稳健性。局限包括：回顾性观察设计，关联应解释为观察性而非因果；仅33.8%患者有记录早期随访数据，第1—3天随访在住院患者中更常记录，第4—7天随访在门诊患者中更常记录，但两组记录随访率均低，可能引入失访偏倚；随访未记录比例高可能的解释包括患者ACT后快速临床改善而未参加计划随访，或随访评估已进行但未系统记录于FNRCm数据库；用于分类血红蛋白、血小板计数和寄生虫密度的切点来自本研究人群观察分布，虽使用三分位提供足够且大致可比组别用于回归，但这些研究特异切点不应解释为已验证临床决策阈值，其适用其他人群需进一步评估；免疫抑制程度细节，包括HIV相关免疫学状态和免疫抑制治疗类型、剂量或持续时间不可获；既往疟疾感染基于自报史，且FNRCm数据库未记录既往发作的疟原虫种；其他潜在相关变量因缺失数据或缺乏系统收集不可获。

研究结论翻译：在这项大型全国队列中，观察到真实世界实践中更频繁门诊管理的演变趋势。住院和门诊患者均缺乏记录的早期随访数据，凸显改善随访监测和报告的必要性。