不宁腿综合征及其他神经系统疾病：一项系统叙述混合文献综述，含探索性荟萃分析

《Sleep Medicine Reviews》：Restless Legs Syndrome and Other Neurological Disorders: A Systematic-Narrative Hybrid Literature Review with Exploratory Meta-Analysis

　　

# 摘要

不宁腿综合征（RLS）是一种睡眠相关的感觉运动障碍，影响全球约3%的成年人。本综述旨在综合当前关于RLS与主要神经系统疾病关联的证据，提供探索性定量综合分析以总结关联模式和异质性，并识别优先的机制和临床研究方向。数据库检索自建库至今2026年8月。在我们对119项独立研究的探索性综合分析中，RLS与帕金森病（病例对照OR 3.22，95% CI 2.35–4.41；队列RR 1.74，95% CI 1.02–2.95）、多发性硬化症（OR 4.04，95% CI 3.26–5.00）、视神经脊髓炎谱系疾病（OR 2.91，95% CI 1.45–5.84）、偏头痛或头痛障碍（正向OR 2.72，95% CI 2.19–3.38；反向校正OR 1.53，95% CI 1.36–1.73）、周围神经病（OR 3.82，95% CI 2.49–5.83）、癫痫（OR 2.11，95% CI 1.58–2.82）以及肌萎缩侧索硬化症（OR 7.69，95% CI 2.74–21.59）显著相关。本工作为证据图谱综述，辅以探索性汇总，并非作为决定性证据综合。RLS很可能与神经退行性病变及其他特定神经系统疾病相关。认识到这些关联可能有助于更早识别共病情况以及制定有针对性的管理策略。然而，当前证据仍为观察性且具有异质性。

# 引言

国际不宁腿综合征研究组（IRLSSG）将不宁腿综合征（RLS）定义为一种感觉运动障碍，其特征包括：(1) 动腿的冲动，通常伴有不适感觉（如爬行感、蠕动、刺痛、烧灼或瘙痒）；(2) 休息时症状出现或加重；(3) 运动可部分或完全缓解症状，至少在运动持续期间如此；(4) 呈昼夜节律模式，即症状在傍晚或夜间更重；以及(5) 症状不能完全归因于另一种医学或行为疾病的主要症状[1]。第五项标准在神经系统人群中具有特殊临床意义，因为RLS可能与帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、痴呆、脑血管疾病和中风、偏头痛、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及周围神经病（PN）等疾病共存、被错误归因或相互作用。

RLS在美国成年人群中年患病率约为8%，其中3%报告中度或重度令人烦恼的症状每周至少发生两次。此外，在65岁及以上的成年人中，患病率上升至近10%。RLS在女性中比男性更常见，女性患病率估计通常高约1.5至2倍[2]。RLS常伴有抑郁和其他医学共病，而严重症状也与重大心理痛苦和生活质量下降相关[3]。RLS还与睡眠中断有关，包括总睡眠时间减少、睡眠效率降低以及睡眠开始后醒来的时间延长[4]。

RLS的病理生理学是多因素的，从脑铁缺乏到多巴胺环路参与不等[5, 6, 7]。一项对116,647例患者和超过150万对照的全基因组荟萃分析鉴定了164个风险位点，关键易感基因包括MEIS1、BTBD9、MAP2K5和PTPRD[8, 9]。本综述旨在评估RLS与主要神经系统疾病的关联，包括神经退行性疾病如帕金森病和痴呆、神经炎症性疾病如MS和NMOSD、其他神经系统疾病包括偏头痛和头痛、癫痫、PN和ALS，以及脑血管疾病如中风。我们进行了基于系统检索的叙述性综合，并辅以探索性定量分析以识别关联模式和异质性。主要目标是评估流行病学关联的强度和方向性，解决诊断误分类风险，阐明RLS与其他神经系统疾病之间的重叠，并确定对临床实践和未来研究的意义，最终为临床指导提供支持并促进进一步研究。

## 文献检索

我们在PubMed、Scopus、Web of Science、通过Ovid的Embase和通过EBSCOhost的CINAHL进行了全面的系统检索，检索截止至2026年8月31日。纳入标准、筛选和数据提取流程详见附录A.2、A.3和A.4节。检索策略见补充表S1。比较性研究被纳入定量综合。组内比较研究进行定性评估。病例报告、病例系列和研

## 系统检索部分的结果

检索共发现20,260条记录。去除11,750条重复记录后，筛选了8,510条记录，并对332篇全文报告进行了纳入资格评估。结合参考文献列表检索，共纳入124项研究（图S1）。其中，119项研究涵盖八种神经系统疾病，至少贡献了一项探索性定量综合：帕金森病（n = 28）、痴呆或阿尔茨海默病（n = 2）、多发性硬化症（n = 23）、NMOSD（n = 2）、偏头痛或其他原发性头痛障碍（n = 32）。

## 流行病学与关联

2024年，一项荟萃分析汇总了来自46项研究、6,990例帕金森病患者的数据。他们报告合并RLS患病率约为20%，各研究个体估计值范围为0%至52.3%[18]。在我们的探索性荟萃分析中（附录图B.1和B.2），病例对照研究中帕金森病患者患RLS的odds显著高于对照组（OR 3.22，95% CI 2.35–4.41；I2=71.1%），队列研究显示RLS后新发帕金森病的风险增加74%（RR 1.74，95% CI 1.02–2.95）。

## 流行病学与关联

Rongve等人（2010年）使用照护者管理的小麦睡眠问卷评估了151名轻度痴呆参与者和420名对照中的可能RLS。29名痴呆患者（20.7%）报告可能RLS，与27名对照（6.4%）相比，对应痴呆组RLS的显著更高odds（OR 3.8，95% CI 2.1–6.7；p<0.001）。Sarhan等人（2026年）的研究纳入了43例阿尔茨海默病患者和43名对照，报告了RLS在合并

## 关联强度与异质性

近期研究报告多发性硬化症人群中RLS患病率在复发-缓解型群体中范围为21.9%至30.4%[27, 28]。在我们的探索性荟萃分析中，主要合并odds比为（OR = 4.04，95% CI 3.26–5.00；I2=54.9%）（附录图B.3）。多发性硬化症的复发-缓解型表型研究最多，而原发性进展型和继发性进展型在现有文献中严重不足，代表了一个证据空白。

## 病理生理机制

虽然合理但尚未确立的是

## 视神经脊髓炎谱系疾病

两项病例对照研究[33, 34]比较了NMOSD患者与对照组（179名患者和173名对照）的RLS患病率。汇总显示显著关联（OR 2.91，95% CI 1.45–5.84；I2=7.0%）（附录图B.4）。两项研究均使用既定的NMOSD标准，具有高AQP4-IgG血清阳性率（89.5%和80.8%），并基于IRLSSG进行RLS的判定。NMOSD中的长节段脊髓病变可能通过中断下行

## 流行病学与严重性相关模式

偏头痛人群中报告的RLS患病率变化很大，范围为8.7%至39%，但通常高于对照人群[35]。在我们的探索性荟萃分析中，观察到RLS与偏头痛之间存在显著关联（OR 2.72，95% CI 2.19–3.38；I2=84.1%）（附录图B.5）。我们额外汇总了反向方向（RLS个体中的偏头痛），同样显著（粗OR 2.08，95% CI 1.37–3.14，I2=48.7%；校正OR 1.53，95% CI 1.36–1.73）。

## 流行病学与诊断困境

在各病因特异性研究中，周围神经病人群中RLS患病率范围为糖尿病神经病约17.7%至45%，特发性小纤维神经病约21.5%，慢性肾脏病相关的尿毒症神经病约24%[45, 46]。一些神经病人群中报告的高患病率可能反映了真正的共病、共同促进因素以及神经病感觉症状与RLS之间诊断重叠的组合。在我们的

## 癫痫

癫痫的病理生理学因综合征而异，但学界对于神经元兴奋性和同步性增加存在共识，这源于离子通道突变、突触功能障碍以及兴奋性和抑制性神经传递之间的失衡。2024年的一项荟萃分析发现，癫痫成人患RLS的odds显著高于对照组（OR 2.09；95% CI 1.53–2.85）[48]。我们自己对13项研究的探索性综合得出了密切

## 肌萎缩侧索硬化症

评估RLS与ALS关系的研究仍相对较少，但现有的比较证据表明存在关联。在我们的探索性荟萃分析中，汇总四项病例对照研究（486例ALS患者和435名对照）显示显著关联（OR 7.69，95% CI 2.74–21.59；I2=34.3%）（附录图B.10）。脊髓运动神经元和皮质脊髓束的变性可能以与脊髓

## 中风和脑血管功能障碍

RLS与中风及其他脑血管疾病间接相关[55]。多项荟萃分析已证实，与无RLS者相比，RLS个体的高血压患病率更高，在观察性研究中的odds比范围为1.13至1.36[56, 57]。此外，RLS被发现与既往中风史显著相关[58, 59]。RLS与中风之间的拟议机制联系仍为假设性，详见附录

## 交叉机制与综合归纳

文献中讨论了四个反复出现的机制主题：铁调节异常、多巴胺能信号传导改变、睡眠中断以及脊髓或丘脑皮层感觉处理改变。这些主题提供了一个假设生成框架，但不应被解释为所有神经系统疾病间已确立的共同机制。在RLS中，已报告多个脑区铁可利用度降低，可能影响铁依赖性多巴胺能信号传导。这支持

## 临床意义、管理与未来方向

尽管在神经系统人群中进行常规RLS筛查缺乏证据支持，但在选定的高风险或有症状人群中进行针对性评估可能是临床合理的。报告睡眠投诉或不宁腿样症状的帕金森病患者、伴有脊髓受累的多发性硬化症患者，以及描述夜间腿部不适的周围神经病患者，可能接受针对性RLS筛查，疑似病例使用IRLSSG标准进行临床确认。剑桥-霍普金斯

## 结论

RLS是一种可治疗的潜在共病，在多种神经系统疾病中均有报告，可能加重睡眠中断、症状负担并损害生活质量。探索性定量综合识别了RLS与帕金森病、多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、偏头痛或头痛障碍、周围神经病、癫痫和肌萎缩侧索硬化症之间的关联；然而，以观察性为主的证据未确立因果关系或方向性。铁调节异常、多巴胺能信号传导改变、

## 利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

## 致谢

不适用

Yousef Hawas | Dina Essam Abo-elnour | Nour Eddin M. Al-Hawari | Shereen Gahlan | John W. Winkelman