《Advances in Urology》：Neurotoxicity of Broad-Spectrum Antibiotics in Urinary Tract Infections: Mechanisms and Clinical Implications
尿路感染（UTIs）仍是全球最常见的细菌感染之一，每年影响数百万人。尽管大肠埃希菌（Escherichia coli，E. coli）是主要病原体，但多种革兰阴性菌和革兰阳性菌亦可参与感染。UTIs的治疗，尤其是复杂或严重感染，常依赖广谱抗生素，且通常在鉴定致病病原体之前经验性启用。然而，尽管广谱抗生素能够覆盖广谱病原体，其已成为日益增长的公共卫生威胁，主要原因是抗菌药物耐药性上升，同时也因其可能导致的诸多其他不良反应。神经毒性是抗生素治疗最具后果却仍被低估的并发症之一。常用于UTIs的广谱药物，包括磷霉素（fosfomycin）、氟喹诺酮类（fluoroquinolones）、碳青霉烯类（carbapenems）和头孢菌素类（cephalosporins），已与多种神经系统表现相关，如癫痫发作、脑病、运动障碍、谵妄和精神病，其在起病、持续时间、严重程度和可逆性方面各异。为诱导此类反应，抗生素可通过多种方式与中枢神经系统（CNS）相互作用，威胁其完整性并破坏其各组分的稳态控制。本综述概述了UTI管理中常规使用的四大类抗生素相关的已知神经系统不良反应，以及CNS毒性背后的机制通路。对上述风险的整体更清晰理解，可能有助于临床医生权衡治疗获益与潜在危害、优化抗菌药物选择，并改进抗生素相关神经毒性的预防和管理策略。
1. Introduction
1.1. Urinary Tract Infections (UTIs)
UTIs是全球最常见细菌感染之一，每年约影响1.5亿人，女性更常见。主要病原体为Escherichia coli（E. coli），其他包括Klebsiella pneumoniae（K. pneumoniae）、Proteus mirabilis（P. mirabilis）、Enterococcus faecalis（E. faecalis）、Staphylococcus saprophyticus（S. saprophyticus）和Pseudomonas aeruginosa（P. aeruginosa）。UTIs按部位分为尿道炎、膀胱炎、输尿管炎和肾盂肾炎，临床分为非复杂性和复杂性；复杂性常见于尿路结构或功能异常、免疫受损、糖尿病或妊娠者，男性UTIs通常因前列腺受累归为复杂性。
1.2. Antimicrobial Therapy in the Treatment of UTIs
非复杂性UTIs常用fosfomycin tromethamine、nitrofurantoin、pivmecillinam或trimethoprim–sulfamethoxazole一线治疗；fluoroquinolones和β-lactams因耐药和副作用作为二线。复杂性UTIs需快速抗菌覆盖以预防脓毒症和全身播散，常在病原鉴定前经验性使用广谱抗生素，后根据尿培养降阶梯。β-lactams（cephalosporins和carbapenems）是严重或医院获得性病例经验性治疗基石，fluoroquinolones因口服生物利用度和广谱活性仍广泛使用。
1.3. Antibiotic-Induced Neurotoxicity: An Emerging Clinical Concern
广谱抗生素对多种革兰阴性和阳性菌有效，但耐药和不良反应（ADRs）增加构成公共卫生威胁。抗生素相关ADRs占住院约5%–10%，其中0.1%–0.3%可危及生命，包括血液学、肺、肾和胃肠道表现。抗生素诱导神经毒性日益受关注，表现可从轻度认知障碍到癫痫、脑病、运动障碍和神经精神症状。2023年分析14,407,157份FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）报告，发现10种抗生素与癫痫风险显著相关。风险和严重程度因抗生素类别及患者易感性而异。
1.4. Antibiotic-Induced Neurotoxicity in UTI Patients
UTIs患者因多种易感因素而非感染本身成为抗生素神经毒性高风险人群。UTIs多见于老年人、慢性肾脏病、糖尿病、尿路异常或需反复抗生素者；肾功能受损降低经肾排泄药物如fluoroquinolones、cephalosporins、carbapenems和aminoglycosides清除，导致全身和CNS暴露升高。高龄通过药代动力学、BBB完整性和神经元储备变化增加易感性。复发性或复杂性UTIs常需长疗程广谱抗生素，增加累积风险。该人群脆弱性主要来自宿主因素（高龄、肾功能受损）和药物药代动力学，导致清除减少、蓄积和CNS暴露增加。识别这些因素有助于优化选药、按肾功能调整剂量和神经系统监测。本综述通过病例报告和原始研究，探讨UTI治疗常用四类广谱抗生素——fosfomycin、fluoroquinolones、carbapenems和cephalosporins——的神经毒性表现及其与CNS相互作用的机制。
2. Methods
2.1. Search Strategy
在PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和Google Scholar中系统检索，自建库至2026年6月。结合医学主题词（MeSH）和自由文本词，使用布尔运算符。检索词包括antibiotics、neurotoxicity、antibiotic-induced neurotoxicity、fosfomycin、Fluoroquinolones、Carbapenems、Cephalosporins、urinary tract infection、adverse drug reaction、UTI和cystitis。并手动筛查合格文献参考文献。
2.2. Study Selection and Evidence Integration
根据标题和摘要筛选，必要时评估全文。纳入提供抗生素神经毒性信息的研究，不限制设计，包括临床试验、观察性研究、药物警戒报告、综述和动物实验。数据叙事性综合，重点为临床表现、机制和风险因素；因异质性未做定量meta分析。证据分为三级：临床证据（随机对照试验、队列、病例对照、系统评价、药物警戒分析）可支持发生率、风险因素和预后；临床描述性证据（病例报告和病例系列）可确定现象和表型但无分母；临床前证据（体外受体结合、细胞培养、动物实验）可建立生物学合理性但不能证明临床暴露下机制。仅由临床前数据支持的机制会明确说明。
3. Adverse and Neurotoxic Effects of Broad-Spectrum Antibiotics Used in UTI Management
3.1. Fosfomycin
Fosfomycin为膦酸衍生物，通过不可逆抑制细菌细胞壁合成早期阶段，对多种革兰阳性和阴性菌有杀菌活性；经主动转运进入细菌，灭活enolpyruvyl transferase（MurA）。常用于急性非复杂性下UTIs，尤其E. coli膀胱炎，单次口服fosfomycin tromethamine。耐受良好，不良反应多为轻度短暂胃肠道事件。神经毒性极罕见，主要为头痛、头晕和乏力；严重神经毒性尚未确立。结合文献和FAERS的监管审查未发现神经系统事件不比例信号；系统评价、ZEUS随机试验和224例真实世界静脉队列均未报告神经AE。但大鼠研究提示fosfomycin可能减少海马齿状回BrdU阳性细胞，表明可能影响神经发生，尚需验证。
3.2. Fluoroquinolones
Fluoroquinolones为广谱抗生素，抑制细菌DNA gyrase和topoisomerase IV。因耐药和副作用，现主要作为二线。仍常用于复杂UTIs、急性肾盂肾炎及胃肠道、皮肤软组织感染。神经毒性表现包括头痛、意识混乱、震颤、精神病和癫痫。神经精神不良反应约1%–4.4%，严重表现约0.5%，但多为无分母的文献范围。绝对风险较小：癫痫在香港和英国分别为每10,000处方0.72和0.40例；325万患者队列中相对amoxicillin无总体癫痫超额（HR 1.10，95% CI 0.995–1.23）。住院患者谵妄3.7%，周围神经病调整IRR 1.47（95% CI 1.13–1.92）。Ciprofloxacin和levofloxacin最常用。Ciprofloxacin可致中枢和周围神经毒性，2013年FDA发布警告；表现包括癫痫、脑病、躁狂和精神病。运动障碍以肌阵挛、口面部运动障碍和快速起病肌张力障碍多见，ciprofloxacin居多。周围神经症状可持续长达6个月。Levofloxacin可致急性谵妄伴精神病特征和癫痫，提示为类别效应。
3.3. Carbapenems
Carbapenems为β-lactam广谱杀菌剂，用于严重、危及生命感染和多重耐药菌，被视为“最后防线”。通过酰化penicillin-binding proteins（PBPs）抑制细胞壁合成；经膜孔蛋白进入革兰阴性菌。静脉给药，常经验性治疗复杂UTIs。四种FDA批准药物：meropenem、imipenem、ertapenem和doripenem，神经毒性不同。约3%患者出现癫痫，主要为全面强直–阵挛发作。Meta分析显示carbapenem致癫痫风险为非carbapenem的1.87倍。Imipenem相对风险最高，历史癫痫率3%–33%但来自脑膜炎婴儿高基线人群，不能推广。注册试验中癫痫率imipenem 0.4%、meropenem 0.7%、ertapenem 0.5%。Meta分析示类别OR 1.87（95% CI 1.35–2.59），绝对超额约2/1000，信号主要由imipenem驱动（OR 3.50，95% CI 2.23–5.49）；meropenem、ertapenem、doripenem无显著超额。观察性数据在老年和真实世界中发生率更高。Imipenem常与cilastatin（DHP-1抑制剂）联用，增加暴露和神经毒性风险，禁用于脑膜炎。Meropenem可致罕见肌阵挛，doripenem报告少。
3.4. Cephalosporins
Cephalosporins为β-lactam，通过修饰PBPs抑制细胞壁合成，分五代。第三代和第四代活性最广，广泛用于UTIs。法国药物警戒数据库显示cefepime最常涉及严重CNS AE，其次ceftriaxone和ceftazidime。Ceftriaxone和ceftazidime可致脑病、癫痫和意识改变。Cefepime神经毒性风险最高，估计因确定方式差异大：被动病例发现0.4%疑似、0.07%确诊；系统评价1.0%–10%；TDM选择队列23.2%非人群发生率。危重患者β-lactams神经毒性2.1%–2.6%。随机试验中cefepime较piperacillin/tazobactam无谵妄和昏迷天数更少（11.9 vs 12.2天；OR 0.79，95% CI 0.65–0.95）。所有原因抗生素脑病住院发生率1.0%，β-lactam单药0.8%，随GFR下降有剂量–反应关系。类别特异性不良反应包括fluoroquinolones肌腱病和跟腱断裂，carbapenems、cephalosporins和fluoroquinolones肾毒性。
4. Mechanisms Underlying Antibiotic-Induced Neurotoxicity
4.1. Direct Neurotoxicity: CNS Penetration
抗生素需穿透CNS。BBB和血–脑脊液屏障（BCSFB）调节CNS进入。BBB由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞终足和小胶质细胞组成；BCSFB位于脉络丛。CNS穿透取决于分子大小、亲脂性、蛋白结合和转运体。Fluoroquinolones中等亲脂、低蛋白结合，易穿BBB，但穿透不总与致癫痫性相关；ofloxacin穿透高于ciprofloxacin但神经毒性报告较少。Fosfomycin虽亲水，小分子和低蛋白结合使其可到达CNS。Imipenem脑组织穿透比meropenem和doripenem高2.0–7.7倍。Cephalosporins穿透低，三代和四代较好。BBB破坏时穿透增加。四类中fluoroquinolones内在BBB通透性最高，β-lactams因高极性和离子化穿透有限，fosfomycin亲脂性最低。病理BBB破坏可显著增加抗生素进入CNS。
4.2. Direct Neurotoxicity: Neurotransmitter and Cellular Dysregulation
4.2.1. GABA-A Receptor Antagonism
GABA是主要抑制性神经递质，通过GABA-A和GABA-B受体。β-lactam环与癫痫倾向有关。Imipenem对GABA-A受体亲和力最高，竞争性抑制氯电流，降低抑制张力。Carbapenem C2侧链碱性决定致癫痫性，imipenem强碱性伯胺>meropenem弱碱性。Cefepime和ceftriaxone也竞争性抑制GABA-A。Fluoroquinolones可拮抗GABAergic传递，ciprofloxacin弱抑制GABA受体，被NSAID biphenylacetic acid增强；C7取代基（pyrrolidine/piperazine）涉及CNS效应。高剂量ciprofloxacin在大鼠诱导抑郁和焦虑样行为，伴血清素和GABA降低。
4.2.2. Glutamatergic/NMDA-Mediated Excitotoxicity
Fluoroquinolones可增加兴奋性电位，调节谷氨酸能NMDA受体。NMDA受体为钙通透性通道，有电压依赖性镁阻滞。Fluoroquinolones干扰镁阻滞，延长通道开放，增加钙内流和神经元兴奋性。β-lactams直接与NMDA受体相互作用证据有限。
4.2.3. Mitochondrial Dysfunction, Oxidative Stress, and Neuroinflammation
抗生素通过破坏线粒体电子传递链（ETC）增加活性氧（ROS），导致氧化损伤和细胞死亡。Ciprofloxacin等杀菌抗生素可致线粒体损伤和氧化损伤。Ciprofloxacin剂量和时间依赖性增加线粒体超氧化物和H
2O
2，并增加γ-H2AX和8-OHdG。Cephalosporins和carbapenems有氧化和抗氧化作用，但carbapenems主要抗氧化。类别间促氧化/抗氧化差异决定神经毒性差异。
4.3. Indirect Neurotoxicity: Antibiotic-Induced Gut Dysbiosis
肠道微生物群超过10
14个生物体，通过肠–脑轴（GBA）与CNS双向通信，涉及神经、内分泌、免疫和HPA轴。微生物合成谷氨酸、GABA、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素，产生短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、乙酸和丙酸，维持BBB完整性、抗炎、促进神经发生和血清素合成。抗生素诱导生态失调可降低微生物多样性，影响HPA轴、免疫和BBB。啮齿动物中，抗生素生态失调导致运动活动增加、焦虑降低、记忆受损、BDNF降低和神经发生减少。但人类证据观察性、方向不一致，且未测量肠道微生物群。无研究将UTI抗生素诱导生态失调与神经并发症联系。该通路应视为临床前假设，而非临床证明。
4.4. Relative Contribution of Barrier Permeability, Receptor Affinity, and Systemic Exposure to Antibiotic-Induced Neurotoxicity
通透性是允许条件而非主要决定因素。四个观察反对仅通透性模型：屏障绕过时致癫痫效能差异大（cephalosporins内>160倍，imipenem比meropenem强4.4倍）；穿透与神经毒性分离（ofloxacin穿透高但GABA-A结合弱22倍；fosfomycin穿透最高但无致癫痫信号；cefepime穿透低但脑病负担最高）；结构决定受体相互作用（carbapenem C2碱性和quinolone C7取代基）；系统性暴露决定患者风险（cefepime 80%–90%神经毒性有肾损害，41%–50%剂量超标；谷浓度7.7 mg/L以下无神经毒性，16 mg/L概率约50%，38.1 mg/L以上普遍；meropenem 50%概率谷浓度>64.2 mg/L）。宿主CNS脆弱性也重要。风险为内在药效、系统暴露和宿主脆弱性的乘积，BBB通透性为允许调节剂。
5. Clinical Risk Factors for Antibiotic-Induced Neurotoxicity
患者因素包括肾功能受损、高龄、既存CNS疾病、BBB损伤和危重疾病。肾功能不全是cephalosporin神经毒性最突出风险因素，尤其cefepime（主要经肾排泄）。UTIs是cefepime主要适应症（22.7%）。Cefepime神经毒性多在第2–5天发生，第1–5天缓解。肾功能受损者常未调整剂量。肝功能障碍、年龄极端、既存CNS疾病增加风险。药物因素包括高剂量、长期使用、药物–药物相互作用：ciprofloxacin与NSAIDs如biphenylacetic acid增强神经毒性，levofloxacin与抗抑郁药可诱发癫痫。
6. Prognosis of Antibiotic-Induced Neurotoxicity and Management Strategies
神经毒性可逆或不可逆，预后取决于类别和风险因素。通常停药或调整剂量后几天内改善，但严重病例或肾损害、危重患者恢复延迟或不完全。管理包括早期识别、停用或减量致病药物、纠正肾功能不全。Cefepime神经毒性需及时停药并换药。延迟识别导致住院延长、ICU入住和死亡风险增加。肾损害者可能需要血液透析或血液滤过。Carbapenem和其他β-lactam神经毒性通常可逆，与肾损害药物蓄积相关。总体预后良好，依赖早期识别、停药和纠正肾功能。提高认识、识别高风险患者和医院监测有助于早期发现。
6.1. TDM
全身暴露是β-lactam神经毒性主要可修改决定因素，TDM被推荐用于危重患者。浓度–毒性关系可重现：cefepime谷浓度>20–22 mg/L风险增加，≥38.1 mg/L几乎均有症状；meropenem 50%概率>64.2 mg/L，piperacillin>361.4 mg/L。危重脓毒症患者中，β-lactam浓度过高与神经恶化相关（调整OR 10.38，95% CI 3.23–33.35）。但无随机试验证明TDM减少神经毒性；最大试验改善目标达成但谵妄无差异（OR 1.3，95% CI 0.4–4.8）；meta分析OR 0.86（95% CI 0.08–9.65）。阈值不一（7.5–49 mg/L），piperacillin阈值敏感性仅52.2%，检测可及性有限。TDM应视为合理但未证明减少神经毒性的实践。益生菌作为辅助策略仍为假设，无RCT评估神经终点，临床获益限于胃肠道结局，且有安全风险。
6.2. A Practical Approach to Risk Assessment, Recognition, and Management
提出顺序临床路径：处方前风险评估、治疗期间识别、诊断检查、管理和随访。强调为实用性综合而非验证工具。处方cefepime前评估肾功能、高龄、危重、既存CNS疾病。肾功能不全见于80%–90%病例，41%–48%剂量超标。治疗期间主要识别精神状态改变（约93%）、肌阵挛（37%）、非惊厥性癫痫持续状态（28%），中位起病4天。脑电图有重要作用，可见全面周期性放电伴三相形态。管理为及时停药或减量、纠正肾清除、治疗癫痫，必要时血液透析。约89%–98%改善，中位2–3天。随访确认恢复，记录并报告药物警戒。
7. Conclusion: Limitations and Future Perspectives
7.1. Limitations
证据质量可变，主要来自病例报告、病例系列和回顾性研究，易有选择偏倚、混杂和漏报。合并症、肾功能不全和伴随药物使诊断复杂。需前瞻性研究标准化诊断和长期随访。证据异质，已区分为临床、病例报告和临床前证据。动物和体外研究受种间差异、超治疗浓度和简化条件限制，如fosfomycin对海马神经发生的影响尚不确定。
7.2. Future Perspectives
广谱抗生素与神经不良效应相关，机制包括直接CNS暴露破坏GABA-A和NMDA传递，以及间接肠道生态失调。风险因素应指导选药、剂量和监测。未来需明确机制、发生率和临床指导，制定筛查监测方案、改进药物警戒和共识路径。理性修饰抗生素结构减少CNS受体相互作用，以及针对微生物组恢复力的干预（如益生菌、粪菌移植）可能有前景。明智抗生素使用和公众教育仍是核心。
