干燥综合征全身表现的小鼠模型

《Rheumatic Disease Clinics of North America》：Mouse Models of Systemic Manifestations in Sj?gren's Disease

各节摘要关键要点- 干燥综合征是一种系统性疾病，但大多数小鼠模型的研究却侧重于其腺体特征。- 界定患者疾病活动的器官系统为判断模型的临床相关性提供了基准。- 迄今为止，大多数系统性建模集中在肺部和肾脏疾病上，而其他表现则基本未被检查。- 干燥综合征的异质性表明需要一组互补的模型，而非单一的综合性模型。- 推动该领域的发展将……干燥综合征患者的系统性临床表现干燥综合征中的系统性疾病活动通过欧洲风湿病学会联盟干燥综合征疾病活动指数进行量化评估，这是一种由临床医生评分的评估工具，依据临床重要性对以下12个领域进行加权评分：全身表现、淋巴结肿大、腺体、关节、皮肤、肺部、肾脏、肌肉、外周神经系统、中枢神经系统、血液学和生物学指标。值得注意的是，腺体领域的评分指标包括腺体肿大。小鼠中干燥综合征样肺疾病的建模间质性肺病和气道疾病在约五分之一的患者中观察到，并对干燥综合征的死亡率有显著贡献。在干燥综合征的背景下已描述了多种肺部炎症模型，这些模型将在后文进行讨论。干燥综合征模型显示出肾脏疾病的证据能够重现人类肾脏疾病组织学、分子和功能特征的小鼠模型，是研究干燥综合征中肾脏疾病机制的宝贵工具。在本节中，我们将讨论干燥综合征的原发性模型，以及同时发展出干燥综合征样和狼疮样肾脏疾病的模型。两种疾病的主要肾脏病变存在差异。在系统性红斑狼疮中，免疫复合物性肾小球肾炎是特征性且最常见的表现，尽管肾小管间质受累也频繁出现。关节疾病关节痛是干燥综合征中最常见的腺体外症状之一，在超过一半的患者中报告，而明显的炎症性关节炎——通常为对称性非侵蚀性多关节炎——则见于约16%的患者。然而，关节疾病在易感小鼠中的建模和表征仍然不足。由于许多小鼠品系通过与非外分泌自身免疫无关的机制发展出关节炎，因此我们在此聚焦于同时出现关节炎和腺体疾病的模型。神经病变外周神经系统受累在8%至60%的干燥综合征患者中被报告，并且可能先于诊断出现。其涵盖多种表型，包括大纤维和小纤维多发性神经病、感觉神经节病、脱髓鞘性和血管炎性神经病、单神经病以及自主神经病变。这些表现会带来显著的病残率，且其机制仍不明确。这种多样性在建模中证明十分困难。此处的讨论仅限于……表现出唾液腺异位淋巴组织形成和B细胞淋巴瘤的干燥综合征模型干燥综合征患者可发展出B细胞恶性肿瘤，主要分类为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和结内MZ淋巴瘤。尽管淋巴癌发展背后的机制仍未完全阐明，但唾液组织中存在三级淋巴结构组织的干燥综合征患者，相较于缺乏该发现的患者，其淋巴癌发生的风险更高。这些发现表明……总结与未来方向动物模型仍然是解析无法直接在患者中研究的干燥综合征机制所不可或缺的工具。模型最成功之处在于重现外分泌疾病。唾液腺疾病是最一致地重现并加以表征的特征，而泪腺受累的报告则较少。在两者中，腺体浸润大体上重现了人类组织学特征。然而，易感率在品系内部和品系之间存在差异，这在一定程度上由环境和微生物组驱动。临床护理要点- 干燥综合征是一种系统性疾病，其系统性受累（肺部、肾脏、神经、血液学和淋巴瘤）导致其大部分病残率和死亡率，因此其评估和管理应超出眼部和口腔干燥的范围。- 没有单一小鼠模型能重现干燥综合征的全部谱系，因此临床前研究结果应结合具体模型及其所代表的表现来解读。- 在没有获批的疾病修饰疗法的情况下，忠实重现系统性……AI声明在本文撰写过程中，作者使用了生成式人工智能工具辅助文本编辑与润色。使用这些工具/服务后，作者按需审阅和编辑了内容，并对发表内容承担全部责任。资助本研究由美国国立卫生研究院女性健康跨学科研究职业发展计划（K12AR084218，R.A. Gordon）资助。利益冲突声明R.A. Gordon在过去一年内曾从诺华、强生、Vor Bio和Totus Medicines获得咨询费，与本次投稿无关。J.M. Kramer和S. Biswas声明无利益冲突。Sheta Biswas | Jill M. Kramer | Rachael A. Gordon