《Revue Neurologique》：The good, the bad, and the ugly: A three-circuit model of Parkinson's tremor
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帕金森震颤涉及独特的促震颤（pro-tremor）和抗震颤（anti-tremor）回路。基底节（basal ganglia）可能触发震颤，而小脑（cerebellar）回路放大震颤。双侧皮层网络可能主动抑制帕金森震颤。新的干预措施可靶向震颤的启动、放大或抑制
帕金森震颤涉及独特的促震颤（pro-tremor）和抗震颤（anti-tremor）回路。基底节（basal ganglia）可能触发震颤，而小脑（cerebellar）回路放大震颤。双侧皮层网络可能主动抑制帕金森震颤。新的干预措施可靶向震颤的启动、放大或抑制。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，目前全球患者超过1200万，预计到2050年将超过2500万。PD的主要运动症状包括运动迟缓、强直和震颤，约四分之三的患者出现震颤。震颤常为PD的首发症状，对患者而言负担沉重：一项研究发现，震颤是PD患者在患病最初10年中最希望解决的首要症状；另一项研究显示，65%的患者报告震颤导致至少轻度功能障碍，其中45%报告震颤对多巴胺能药物反应不佳。客观数据显示，约40%的震颤对超极量左旋多巴无反应。因此，亟需基于机制的新型治疗。既往研究提出“调光器-开关”假说（dimmer-switch hypothesis），认为基底节（basal ganglia）作为“开关”触发震颤，小脑-丘脑-皮层回路（cerebello-thalamo-cortical circuit）作为“调光器”放大震颤。然而，基底节开关信号的本质尚不清楚，且是否存在主动抑制震颤的脑网络也未明确。为此，研究人员结合功能影像、电生理及临床观察的最新证据，更新了这一模型。
在研究方法上，研究人员对119例PD患者进行了10分钟静息态功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）扫描，同时使用MRI兼容加速度计同步测量手臂震颤。针对每个患者，提取逐帧（framewise）震颤频率功率时间序列，与血氧动力学响应函数卷积，作为回归因子纳入多元线性回归分析，并以头动、白质和脑脊液信号作为干扰回归因子。此外，还整合了深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）电极电生理记录、经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）及临床病例观察等证据。
研究结果按主题分述如下。
（一）帕金森震颤的调光器-开关假说。早期模型基于fMRI联合肌电（electromyography, EMG）及DBS电极记录得到验证：基底节触发震颤，小脑-丘脑-皮层回路放大震颤。初级运动皮层（primary motor cortex）是回路内唯一与震颤严重度显著相关的区域（n=119），且普萘洛尔可降低其震颤相关活动。丘脑腹中间核（ventral intermediate nucleus, VIM）和丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）至初级运动皮层的结构连接强度决定DBS的临床疗效。单脉冲TMS刺激初级运动皮层可短暂重置震颤节律并抑制其振幅，而刺激小脑则无此作用。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的非人灵长类中，苍白球外侧部（external globus pallidus, GPe）神经元被调谐至震颤频率，提示基底节输出核在多巴胺耗竭后易于产生震颤振荡。
（二）随意运动抑制帕金森震颤。临床观察显示，震颤在运动系统处于静态时出现，被称为“稳定性震颤”（tremor of stability）。一例患者在重复手指敲击时震颤重新出现，但在交替手指时震颤不再出现；另一例患者无静止震颤，仅在姿势维持中出现震颤，且可被改变手臂位置重置。研究显示，在运动重置震颤的期间，苍白球内侧部（internal globus pallidus, GPi）和STN的震颤相关活动仍持续，但与外周震颤的相干性消失，提示随意运动使基底节失去对皮层回路的驱动。此外，β振荡与运动迟缓密切相关，但与震颤无直接关联，β振荡可能为震颤提供背景条件。
（三）帕金森震颤的波动性。PD震颤具有高度波动性，会自发增强或减弱。轻度压力（如连续减七）和运动协同激活（如行走或对侧肢体敲击）可增加震颤幅度。患者报告呼吸练习、正念、冥想或专注注意等策略可主动减轻震颤，其机制可能是降低去甲肾上腺素能张力（类似普萘洛尔抑制初级运动皮层震颤相关活动），也可能是激活主动抑制网络。
（四）调光器-开关假说2.0。在上述119例患者的fMRI研究中，将震颤功率时间序列与脑活动回归分析显示，传统促震颤网络（pro-tremor network）——包括单侧小脑-丘脑-皮层回路和基底节——与震颤正相关；同时发现一个与震颤负相关的“抗震颤网络”（anti-tremor network），主要包括初级和次级体感皮层、后顶叶皮层、岛叶、前辅助运动区（pre-supplementary motor area, pre-SMA）和背侧前运动皮层，且呈双侧分布。抗震颤网络活动在患者间与临床震颤严重度呈负相关，并在低振幅震颤期间增强与初级运动皮层的功能连接，提示其主动参与震颤抑制。据此，研究人员提出更新模型：基底节启动震颤，小脑-丘脑-皮层回路放大震颤，抗震颤网络抑制震颤。
（五）抗震颤网络是否属于恢复力？恢复力（resilience）指大脑在病理状态下维持功能的能力，包括储备和代偿。既往研究发现后顶叶和背侧前运动皮层在PD患者执行动作选择任务时出现超常活动，且其活动强度与运动迟缓及认知功能障碍严重度负相关，被视为代偿机制。抗震颤网络具有类似特征：其活动强度与震颤严重度负相关，且其构成脑区与注意力及体感相关的静息态网络重叠，涉及内感受（对躯体感觉的知觉）。但研究人员强调，目前尚不能将特定行为功能或神经计算归因于该网络，有待未来实证检验。
（六）未来之路。该模型产生可检验的预测：针对基底节的干预应破坏震颤启动，针对小脑-丘脑-皮层回路的干预应破坏震颤放大，而加强抗震颤网络的干预应减轻震颤。潜在方法包括对网络节点进行非侵入性脑刺激，如经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、TMS，以及辅助运动区与初级运动皮层的皮层-皮层配对联想刺激；也可设计涉及内感受的行为任务。第一步需验证特定脑区干预对特定震颤特征的概念性效果，随后可进行随机临床试验。
讨论部分指出，三回路之间可能并非严格分离，例如“开关相关活动”也可见于初级运动皮层，且初级运动皮层在低震颤期间与抗震颤网络耦联增强，因此该模型是简化的。抗震颤网络可能是代偿性恢复力机制，与内感受和注意过程相关。结论：帕金森震颤与三条不同的回路相关：基底节触发震颤，小脑-丘脑-皮层回路放大震颤，抗震颤回路可能减弱震颤。下一步应设计基于机制的干预措施，利用这些认识治疗震颤。
