《Radiotherapy and Oncology》：Repeated metastasis-directed radiotherapy in patients with oligorecurrent prostate cancer: outcomes and risk stratification from a large multinational PSMA PET-guided cohort
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背景与目的：重复转移导向放疗（MDRT）越来越多地被应用于异时性寡转移前列腺癌患者中。然而，其疗效及最佳患者选择标准仍不明确。
材料与方法：在多国PORTAL联合研究框架内，研究人员评估了接受≥2次MDRT疗程的PSMA-PET检测的寡复发激素敏感性前列腺癌患
背景与目的：重复转移导向放疗（MDRT）越来越多地被应用于异时性寡转移前列腺癌患者中。然而，其疗效及最佳患者选择标准仍不明确。
材料与方法：在多国PORTAL联合研究框架内，研究人员评估了接受≥2次MDRT疗程的PSMA-PET检测的寡复发激素敏感性前列腺癌患者的重复MDRT结局。主要终点为雄激素剥夺治疗无生存期（ADT-FS），次要终点包括多转移无生存期、下一线全身治疗无生存期及总生存期，均从重复MDRT开始计算。研究人员建立了一个多变量Cox回归模型预测ADT-FS，并通过基于自助法的内部验证（使用区分度C指数和校准度）评估其性能。
结果：共纳入177例患者。第二次MDRT后的中位随访时间为26.1个月。随访期间，86例患者启动了ADT，59例发展为多转移性疾病，38例接受了下一线全身治疗，17例死亡。两年ADT-FS率为50.2%（95% CI 41.4–58.3）。两年多转移无生存率、下一线全身治疗无生存率和总生存率分别为64.4%（95% CI 55.4–72.0）、83.5%（95% CI 76.0–88.9）和94.2%（95% CI 88.2–97.2）。在多变量Cox回归模型中，首次与第二次MDRT之间的较长间隔（HR 0.96/月，95% CI 0.94–0.99；p=0.003）以及治疗单个病灶相较于≥2个新发病灶（≥2个病灶的HR为1.88，95% CI 1.22–2.90；p=0.006）与ADT-FS独立相关。模型区分度中等（经乐观校正的C指数为0.68），校准度良好。
结论：在这项包含PSMA PET检测的异时性寡复发前列腺癌并接受重复MDRT患者的多中心队列中，观察到良好的ADT-FS结局，约半数患者在第二次MDRT后两年仍无需接受ADT。由于缺乏对照组，这些结局可能既反映了治疗效果，也反映了仍符合重复MDRT条件的患者所具备的有利疾病生物学特征。MDRT疗程间的间隔时间以及转移灶数量可独立预测ADT-FS，并可能有助于患者选择。
研究背景与问题
尽管原发性前列腺癌的治疗取得了进展，仍有高达20%的患者最终会进展为异时性转移性疾病。雄激素剥夺治疗（ADT）及其为基础的联合治疗仍是转移性前列腺癌的标准疗法，但其对生活质量的负面影响促使临床探索旨在推迟全身治疗启动的替代策略。在此背景下，针对寡复发前列腺癌（通常定义为≤5个转移灶）的转移导向放疗（MDRT）已成为一种有效治疗手段。多项前瞻性II期试验及WOLVERINE个体患者数据荟萃分析证实，MDRT能改善疾病控制并推迟全身治疗的升级，且不良事件极少。
然而，初次MDRT后疾病进展仍较常见，约30%-40%的患者表现为再次寡复发而非广泛转移。对于这部分患者，临床上常考虑进行重复MDRT以进一步延迟全身治疗。尽管应用日益增多，这一治疗策略却是MDRT领域中研究最薄弱的环节之一。现有前瞻性试验和荟萃分析几乎只评估首次转移导向干预后的结局，对临床常见的两难决策——即经历第二次或后续寡复发的患者应继续接受另一轮MDRT还是转向全身治疗——提供的指导极为有限。关于重复MDRT的可用数据稀缺，主要来自小样本回顾性研究，且常包含异质性患者群体和使用灵敏度低于前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA-PET）的传统影像学手段。因此，重复MDRT的疗效以及最可能受益患者的识别仍定义不清。为解决此知识空白，研究人员开展了一项大型跨国分析，评估PSMA-PET检测的寡复发前列腺癌患者接受重复MDRT后的肿瘤学结局及与治疗成功相关的因素。
研究方法概述
本研究为一项在PORTAL联合研究框架下开展的回顾性多中心研究，纳入来自荷兰、意大利、波兰、拉脱维亚和奥地利十家医院的177例患者。主要关键技术方法包括：采用PSMA-PET进行分期和复发检测，所有PSMA PET阳性且经多学科团队判定适合MDRT的病灶均接受立体定向体部放射治疗（SBRT），剂量分割方案依据各机构协议，主要终点为雄激素剥夺治疗无生存期（ADT-FS），采用Kaplan-Meier法估计生存率，使用多重插补处理缺失数据，通过单变量和多变量Cox回归分析筛选独立预测因子，并利用Harrell's C统计量和校准图评估模型性能，通过2000次自助重抽样进行内部验证，并基于模型衍生线性预测因子将患者分为低、中、高风险组。
研究结果
患者特征与治疗概况：共纳入177例接受至少2次MDRT疗程的患者。第二次MDRT时，78例（44.1%）为N1期复发，25例（14.1%）为M1a期，64例（36.2%）为M1b期，8例（4.5%）为其他远处部位（M1c）。第二次MDRT前中位PSA水平为1.5 ng/ml，首次与第二次MDRT间中位间隔为16.1个月。第二次MDRT后中位随访时间为26.1个月。
主要与次要终点：第二次MDRT后，中位ADT-FS为25.4个月。1年、2年和3年ADT-FS率分别为79.4%、50.2%和36.0%，共86例患者启动ADT。ADT启动原因为多转移性疾病（60.5%）、不适合再次MDRT的寡复发（22.0%）、仅生化进展（14.0%）和有症状的临床复发（3.4%）。1年、2年和3年多转移无生存率分别为86.2%、64.4%和53.3%；相应下一线全身治疗无生存率分别为94.8%、83.5%和74.7%；总生存率分别为99.3%、94.2%和89.1%。共有49例（27.7%）、8例（4.5%）和1例（0.6%）患者分别接受了第三、第四和第五次MDRT疗程。所有MDRT疗程中共报告4例CTCAE≥2级不良事件。
预后因素分析：单变量Cox回归分析显示，第二次MDRT前的PSA、PSA倍增时间（PSADT）、第二次MDRT时治疗的转移灶数量以及首次与第二次MDRT间间隔与ADT-FS显著相关。多变量Cox回归分析的最终模型保留了三个预测因子：第二次MDRT前的PSADT（HR 0.95，p=0.073）、首次与第二次MDRT间间隔（HR 0.96/月，p=0.003）以及第二次MDRT时治疗的病灶数（≥2个对比1个，HR 1.88，p=0.006）。模型表观C指数为0.69，经乐观校正的C指数为0.68，校准度良好。
风险分层：基于模型，患者被分为低风险（<25百分位）、中风险（25-75百分位）和高风险（>75百分位）三组，对应1年、2年和3年ADT-FS率分别为94.1%、75.0%、64.6%；78.5%、52.6%、33.3%；以及68.0%、24.5%、15.6%。通过最大选择对数秩统计量确定，MDRT1-MDRT2间隔>18个月组的中位ADT-FS（62.8个月）显著长于≤18个月组（17.7个月）；PSA-DT>7个月组的中位ADT-FS（32.9个月）显著长于≤7个月组（18.3个月）；单个转移灶组的中位ADT-FS（32.9个月）显著长于≥2个转移灶组（16.6个月）。
讨论与结论
这项多国PORTAL联合研究提供了关于PSMA PET检测的第二次寡复发后接受重复MDRT的最新循证证据。约半数患者在第二次MDRT后两年内未启动ADT，近三分之二患者免于多转移进展。研究人员还确定了与ADT-FS相关的临床因素，并开发了一个探索性的重复MDRT患者风险分层模型。当从首次MDRT开始计算时，接受至少一次重复MDRT患者的2年和5年ADT-FS率分别为82%和41%，这为临床实践中经选择的重复MDRT患者提供了一个当代基准。
在解读这些发现时需注意治疗效果与潜在肿瘤生物学之间的相互作用。本分析纳入的患者已通过在接受首次MDRT后仍保持符合重复局部治疗条件而展现出相对有利的疾病轨迹，因此很可能代表了原始PORTAL人群中的一个正向选择亚群。因此，观察到的良好结局可能不仅反映重复MDRT本身的效果，也反映了持续表现为有限转移负荷患者的生物学特性。重要的是，并非所有患者从重复MDRT中获得同等益处，这凸显了寡转移前列腺癌的生物异质性及谨慎选择患者的重要性。研究人员基于三个易于获取的临床因素（PSADT、MDRT疗程间间隔和转移灶数量）建立的简易预后模型能够实现风险分层，可能有助于识别病程更为惰性的患者。
研究结论：在这项包含PSMA PET检测的异时性寡复发前列腺癌并接受重复MDRT患者的多中心队列中，观察到良好的ADT-FS结局，约半数患者在第二次MDRT后两年仍无需接受ADT。然而，鉴于缺乏对照组和研究人群的选择性，这些发现不应被解释为重复MDRT在延迟ADT启动方面存在因果效应的证据。MDRT疗程间的间隔时间和转移灶数量与ADT-FS独立相关，可能有助于识别最有可能获得良好结局的患者。提出的探索性风险分层模型需要在外部验证后方可应用于临床，但可作为未来优化重复MDRT患者选择工作的基础。
