《Radiotherapy and Oncology》：From patient-reported outcome scores to clinical meaning: defining thresholds for clinical importance for the EORTC QLQ-PR25 questionnaire for patients with prostate cancer
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背景与目的：患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）评分的解释仍具挑战性。临床重要性阈值（thresholds for clinical importance, TCIs）有助于在个体患者层面促进评分解释。研究人员旨在为EOR
背景与目的：患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）评分的解释仍具挑战性。临床重要性阈值（thresholds for clinical importance, TCIs）有助于在个体患者层面促进评分解释。研究人员旨在为EORTC QLQ-PR25建立TCIs，以改善临床实践和研究中前列腺癌（prostate cancer, PCa）特异性患者报告结局的解释。方法：在这项前瞻性多中心研究中，来自7个国家的261例PCa患者完成了EORTC QLQ-PR25以及锚定条目，后者评估相应症状或问题导致的日常生活受限、帮助/照护需求和担忧。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析推导QLQ-PR25各量表的TCIs，临床重要性二分类标准基于锚定条目。敏感性分析探讨阈值在患者亚组中的稳健性。结果：对于6个QLQ-PR25量表中的5个，ROC分析显示可接受至优秀的区分度，曲线下面积（area under the curve, AUC）值范围为0.74至0.90。相应TCIs的敏感度为0.62至0.88，特异度为0.48至0.98。性活动（sexual activity）未能建立有意义的阈值（AUC = 0.48）。结论：本研究首次为评估PCa患者健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）的问卷提供TCIs。这些阈值可能改善个体患者评分的解释，支持症状筛查和临床决策，并促进临床研究中具有临床意义结局的定义。
该研究围绕患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）评分向临床意义的转化，重点为前列腺癌（prostate cancer, PCa）患者建立EORTC QLQ-PR25问卷的临床重要性阈值（thresholds for clinical importance, TCIs）。
研究背景：PCa在包括局部晚期和转移性疾病在内的各疾病阶段总体预后良好，许多男性在诊断后生存数年甚至数十年。临床局限性PCa有多种管理选择，包括主动监测、手术和放疗；这些方法长期生存相当，但对泌尿、肠道和性功能的影响差异显著，使患者报告的生活质量成为患者主导决策的关键组成部分。即使在晚期疾病阶段，生存延长也使疾病和治疗相关症状负担及功能损害日益重要，凸显健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）贯穿疾病全程的重要性。患者报告结局测量（patient-reported outcome measures, PROMs）可从患者视角捕捉症状和功能损害，支持系统、纵向评估，并为症状监测和支持治疗提供信息。然而，PROMs尚未一致整合入常规临床实践，障碍涉及患者、临床医生和系统层面，包括时间限制、工作流程整合和技术基础设施；临床医生层面，关于如何解释PROM评分的知识和指导有限。已有策略包括正常值或参考值、最小重要差异等。TCIs是绝对评分阈值，用于促进个体患者单时点问卷评分的解释，定义何种PRO评分具有临床相关性；其可用于临床实践中的症状筛查和识别需进一步评估或支持治疗的患者，也可用于研究中定义临床有意义结局，如应答分析或至恶化/改善时间分析。近期综述发现超过一百篇出版物将TCIs用于EORTC QLQ-C30、EORTC CAT Core或EORTC QLQ-C15-PAL。EORTC QLQ-PR25是PCa特异性问卷，设计用于与EORTC QLQ-C30联合，补充核心问卷，涵盖泌尿、肠道、性及激素治疗相关症状和功能域。迄今尚未为评估PCa患者HRQoL的问卷建立TCIs，因此本研究旨在为EORTC QLQ-PR25建立TCIs。
研究人员开展了什么研究：由Samuel M. Vorbach、Micha J. Pilz、Maike Thumfart、Lionne D.F. Venderbos、Juan I. Arraras、Renée Bultijnck、Ronita Mahilall、Esther Jimenez-Jimenez、J?rg-Andreas Müller、Heike Schmidt、Romaana Mir、Tara Chalk、John Ramage、Lisa Storz、Anna M.M. Thurner和Johannes M. Giesinger等开展前瞻性多中心研究，在奥地利、比利时、德国、荷兰、南非、西班牙和英国十个中心纳入261例PCa患者。纳入标准为至少18岁、能理解相应国家官方语言之一并签署书面知情同意；排除严重认知障碍无法完成问卷者。患者在单一时点完成QLQ-PR25及锚定条目。问卷采用纸质或计算机化健康评估系统（Computer-based Health Evaluation System, CHES）实施。伦理批准来自Medical University of Innsbruck（编号1289/2021）及相关当地伦理委员会。研究结论为：该研究首次为评估PCa患者HRQoL的问卷提供TCIs；这些阈值可能改善个体患者评分解释，支持症状筛查和临床决策，并促进临床研究中临床有意义结局的定义。
关键技术方法概括：研究为前瞻性多中心研究，样本队列来自奥地利、比利时、德国、荷兰、南非、西班牙和英国十个中心的261例PCa患者。受试者完成EORTC QLQ-PR25及锚定条目，锚定条目评估日常生活受限、帮助/照护需求和担忧。临床重要性阳性定义为任一锚定条目达到“相当多”或“非常多”。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析、敏感度、特异度、Youden's J统计量和似然比推导TCIs；曲线下面积（area under the curve, AUC）评估区分度；按年龄、治疗意向、当前治疗状态和合并症进行敏感性分析，并用多变量二分类Logistic回归评估阈值不变性。
研究结果：
患者特征与阳性病例：通过前瞻性多中心评估，共261例PCa患者纳入分析，平均年龄71.3岁（SD = 7.3）。Union for International Cancer Control（UICC）分期为I期94例（39.7%）、II期74例（31.2%）、III期32例（13.5%）、IV期37例（15.6%）；156例（60.7%）报告合并症。评估时131例（50.2%）未接受积极治疗，97例（37.2%）接受放疗，63例（24.1%）接受激素治疗；既往治疗最常见为手术112例（42.9%）和放疗67例（25.7%）；209例（83.3%）以根治意图治疗。依据锚定条目二分类标准，尿路症状阳性病例为6.3%，性功能为27.3%，性活动为13.1%，激素治疗相关症状为16.0%，肠道症状为7.7%，尿失禁为7.3%。
QLQ-PR25评分比较：通过比较阳性病例与阴性病例，EORTC QLQ-PR25评分差异最大的是肠道症状（Cohen's d = 2.75）和尿失禁（d = 2.45），最小的是性活动（d = 0.16）和性功能（d = 0.88）。
ROC分析与TCIs：通过ROC分析，6个量表中5个AUC范围为0.74至0.90，性活动AUC为0.48。TCIs为：肠道症状13分（敏感度0.80，特异度0.83），尿失禁50分（敏感度0.62，特异度0.98），尿路症状35分（敏感度0.81，特异度0.80），性功能63分（敏感度0.88，特异度0.48），激素治疗相关症状14分（敏感度0.88，特异度0.70）。对功能量表，患者评分低于TCI表示临床重要问题；对症状量表，评分高于TCI表示此类问题。
敏感性分析：通过按年龄、治疗意向、当前治疗状态和合并症进行亚组分析，未提示亚组特异性阈值差异；多变量Logistic回归模型中，年龄、治疗意向、当前治疗状态或合并症均无统计学显著效应。9个亚组分析因阳性病例患病率低而Logistic回归无法收敛。这些发现应解释为未提供异质性证据，而非证明阈值不变性。
讨论总结：该研究首次为EORTC QLQ-PR25建立TCIs，促进PCa男性PRO的解释。6个量表中5个ROC分析显示可接受至优秀区分度，AUC为0.74至0.90，所选阈值具有高敏感度和合理特异度。性功能的TCI应主要解释为提示进一步讨论的筛查标志，而非确定存在临床重要问题的定论；与该研究以敏感度为导向的阈值选择一致，其敏感度高（0.88）但特异度有限（0.48）。ROC分析反映的是对预设患者报告临床重要性构念的区分，不应解释为对独立临床金标准的验证；HRQoL并无既定金标准，即使特定症状域也难定义。TCIs可区分具有临床重要PCa相关症状负担或功能损害的患者与不具有者。敏感性分析未提示年龄、治疗意向、当前治疗状态或合并症相关亚组差异，但阳性病例数少限制了检测亚组差异的能力。性活动未能建立有意义TCI（AUC = 0.48），可能因其捕捉性兴趣和性活动，未必与“临床相关性”概念一致，故基于锚定条目的方法可能不适用于性活动量表。在PCa中，长期生存和持续疾病或治疗相关损害使PROMs及解释不仅在积极治疗期间，也在生存者阶段具有相关性。TCIs可促进单时点临床重要问题的解释，帮助优先讨论和进一步评估；症状量表超过TCI或功能量表低于TCI可能需在临床接触中讨论。在门诊，TCIs可支持症状筛查；在家庭或远程监测中，可嵌入电子系统以标记临床重要症状水平并提示及时随访或支持治疗。TCIs并非用于捕捉问题紧急程度或变化。在研究中，TCIs可估计重要症状负担或功能损害的患病率，并定义应答状态或至恶化时间等结局；在PCa中，这对评估长期生存和晚期治疗效应可能尤其相关。TCIs用于个体患者单时点评分解释，临床重要性定义为“使健康问题与临床接触相关的任何方面”；将其应用于组水平平均分或其他汇总统计具有误导性且不推荐。平均分高于或低于TCIs不一定表示多数患者实际经历临床重要症状负担或功能损害；TCIs适用于分类个体患者并据此推导组水平指标，如临床重要症状或功能损害患病率，或定义研究应答状态。概念上，TCIs与患者可接受症状状态（patient acceptable symptom state, PASS）相关，PASS定义为超过该值患者认为自身状况良好的界值。PASS最初在膝和髋骨关节炎患者中提出，在肿瘤学中日益作为以患者为中心识别症状或功能损害不可接受的方法。PROM评分改善不一定意味着患者达到可接受症状状态。PASS以患者感知可接受性为锚，TCIs以临床重要性和进一步评估需求为锚，二者概念重叠值得进一步研究。局限包括：除UICC分期外，无更详细PCa特异性临床特征；该研究嵌入大型EORTC QLG项目，该项目跨8种肿瘤实体开发TCIs，患者和肿瘤特征采用标准化问卷收集。此外，部分域满足临床重要性标准的患者数少，可能降低阈值估计和诊断准确性精确度。阈值在同一数据集中推导和评估，应视为推导阈值，需外部验证。敏感性分析中某些亚组较小，可能限制精确度和识别细微亚组差异的能力。最后，按TCI分类应解释为临床重要性提示，而非确定临床重要问题存在与否，并应结合相应阈值的敏感度和特异度考虑。
结论翻译：已为PCa特异性PROM EORTC QLQ-PR25开发TCIs。这些阈值提供截断值，可能有助于识别潜在临床重要问题。它们可用于临床决策/筛查以及临床研究中的结局分类。
