规律治疗后监测与鼻咽癌生存改善：一项回顾性队列研究

《Radiotherapy and Oncology》：Regular post-treatment surveillance is associated with improved survival in nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study

　　

目的：鼻咽癌（NPC）具有高复发风险，但治疗后监测的获益尚未被充分探索。研究人员探讨了定期治疗后监测是否有助于更早发现复发并改善生存。

方法与材料：研究人员在中山大学肿瘤防治中心确定了8,798例非转移性I–IVA期NPC患者。选择1年里程碑分析作为监测模式的代表性方法，根据监测强度将患者分为定期和不定期监测组。Cox比例风险模型阐明了总生存期（OS）与监测强度之间的关联，并按临床分期和治疗前爱泼斯坦-巴尔病毒DNA（EBV DNA）水平进行亚组分析。还研究了针对局部、区域和远处部位的监测影像学对生存的影响。

结果：中位随访时间为64.8个月。1年里程碑分析包括4,078例接受定期监测（第一年≥4次就诊）和4,720例接受不定期监测（<4次就诊）的患者。经多变量调整后，定期监测与较短的中位复发时间（26.1个月对27.0个月）以及改善的OS（风险比[HR]，0.86；95%置信区间[CI]，0.74–0.99；P=0.032）相关。值得注意的是，接受远处部位定期影像学监测的患者OS更好（HR，0.69；95% CI，0.57–0.82；P<0.001），而局部（HR，1.36；95% CI，0.90–2.04；P=0.140）和区域（HR，0.85；95% CI，0.57–1.27；P=0.428）影像学监测则无此关联。定期监测的远处转移患者表现出更少的转移器官（P<0.001）和更早的复发分期（P<0.001），从而转化为延长的复发后生存（HR，0.68；95% CI，0.58–0.80；P<0.001）。

结论：定期治疗后监测，尤其是远处影像学监测，可改善NPC生存，这凸显了制定基于证据的治疗后监测策略的紧迫性。

鼻咽癌（NPC）是起源于鼻咽部的高度侵袭性头颈部恶性肿瘤，在东亚和东南亚地区高发。超过70%的NPC患者确诊时已处于局部晚期，治疗后的复发率超过20%，是导致死亡的首要原因。治疗后监测的核心理念是在肿瘤负荷较低的早期阶段识别复发，从而为及时启动挽救性治疗创造条件。然而，目前对于NPC患者治疗后监测的获益仍缺乏共识。由于缺少支持特定监测方案的高级别证据，美国国家综合癌症网络（NCCN）头颈部肿瘤指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）NPC指南在长期随访的频率和影像学检查方式上均采取较为保守的推荐。既往针对头颈部癌（HNC）的监测研究结果并不一致，且存在样本量小、仅评估总体影像监测而未区分复发部位等问题。同时，NPC的生物学行为和复发模式与HNC存在明显差异，基于非流行地区有限样本的结论难以直接推广。因此，亟需在大样本NPC队列中系统评估不同监测模式对生存的影响。

针对上述问题，研究人员利用中山大学肿瘤防治中心癌症研究智能平台的大规模NPC专病数据库，开展了一项回顾性研究。研究最终纳入8,798例非转移性I-IVA期NPC患者，通过1年里程碑分析（landmark analysis）将患者划分为规律监测（第一年≥4次就诊）与不规律监测（<4次就诊）两组，并以第一年的监测强度作为长期监测模式的代表。研究旨在明确规律治疗后监测是否有利于早期发现复发并改善总生存期（overall survival, OS），同时探讨针对不同复发部位（局部、区域、远处）影像监测的生存获益。该研究是首个系统阐明NPC治疗后监测生存获益的大样本证据。

在关键方法上，研究人员从上述数据库中筛选出2009年4月至2015年12月诊断的非转移性、组织学证实为I-IVA期的NPC患者，共8,798例，均接受根治性放疗±化疗并达到完全缓解。采用1年里程碑分析定义监测组，规律监测组为第一年≥4次就诊，不规律组为<4次，分组依据来自ESMO和放射治疗肿瘤学组（RTOG）的推荐。Cox比例风险模型用于估计监测强度与OS的关联，并调整年龄、性别、组织学、吸烟、饮酒、家族史、临床分期、治疗前爱泼斯坦-巴尔病毒DNA（EBV DNA）和治疗方式等协变量；亚组分析按临床分期和EBV DNA水平分层。此外，将影像监测分为局部（鼻咽磁共振成像[MRI]/计算机断层扫描[CT]）、区域（颈部MRI/CT/超声）和远处（胸/腹/盆MRI/CT/超声）三类，分别评估其与OS的关系。复发后生存采用Kaplan-Meier法和多变量Cox回归分析。研究经中山大学肿瘤防治中心伦理委员会批准（B2024-614-01）。

结果：
1. 患者特征与监测模式
在8,798例患者中，中位随访时间为64.8个月。规律监测组4,078例，不规律监测组4,720例。规律监测组在治疗后1至5年内的中位监测频率均显著高于不规律组（P<0.001），监测间隔多集中在2至8个月，而不规律组间隔分布较分散，证实第一年监测模式能够反映长期随访规律。多变量logistic回归显示，年龄>45岁（比值比[OR]=0.72，95%置信区间[CI] 0.66-0.79）、WHO III型组织学（OR=0.69，95%CI 0.50-0.96）、治疗前EBV DNA≥2×10³拷贝/mL（OR=0.87，95%CI 0.80-0.96）以及接受诱导化疗（OR=0.71，95%CI 0.56-0.90）的患者更易出现不规律监测；接受同步放化疗（OR=1.30，95%CI 1.07-1.58）者更倾向规律监测。临床分期未影响实际监测强度。

2. 规律监测与总生存改善
规律监测组的中位复发时间为26.1个月，短于不规律组的27.0个月。Kaplan-Meier分析显示，规律监测组OS显著优于不规律组（风险比[HR]=0.78，95%CI 0.68-0.90，P<0.001）。多变量Cox回归确认规律监测与改善的OS独立相关（HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，P=0.032）。亚组分析表明，IV期患者（HR=0.82，95%CI 0.67-1.00，P=0.047）和治疗前EBV DNA≥2×10³拷贝/mL患者（HR=0.79，95%CI 0.66-0.94，P=0.007）的获益显著，而I-III期和低EBV DNA患者未见显著差异。

3. 不同部位影像监测的生存影响
多变量分析中，仅远处部位影像监测（MRI/CT/超声）与改善的OS显著相关（HR=0.69，95%CI 0.57-0.82，P<0.001），而局部（HR=1.36，95%CI 0.90-2.04，P=0.140）和区域（HR=0.85，95%CI 0.57-1.27，P=0.428）影像监测均未显示生存获益。

4. 复发模式与复发后生存
规律监测组在复发时具有更早的分期（P<0.001），其中M分期更早（P<0.001），单器官转移比例更高（79.3% vs. 62.2%），转移器官数量显著较少（P<0.001）。规律监测组的复发后生存显著延长，多变量Cox分析显示HR=0.68（95%CI 0.58-0.80，P<0.001）。

讨论部分总结指出，规律监测的核心获益在于更早发现远处复发，进而通过减少转移负担改善生存。远处复发约占治疗失败的70%，且早期无症状，因此需要影像学监测。局部影像监测未见获益，可能因为调强放疗后局部控制率超过90%，且部分局部复发由症状触发就诊。此外，年龄≥45岁患者的监测依从性较差，而该人群的复发和死亡风险更高，提示应根据风险分层实施个体化监测。研究局限性包括回顾性设计、单中心数据、未纳入复发后治疗信息以及残留混杂因素等。结论：本研究提供了有力证据，表明规律治疗后监测，尤其是针对远处复发的影像监测，可改善NPC患者的生存。研究结果支持实施长期规律监测，并为完善治疗后随访策略提供了可信依据。需进一步开展前瞻性研究以确定NPC患者的最佳监测策略。