儿童头颈部横纹肌肉瘤放疗后患者晚期牙科不良影响的剂量-效应分析

《Radiotherapy and Oncology》：Dose-effect analysis of late dental adverse effects following radiation therapy in survivors of paediatric head and neck rhabdomyosarcoma

　　

摘要

引言

儿童头部和颈部横纹肌肉瘤（HNRMS）通常需要放射治疗，这在牙齿发育的关键时期会导致并发症。现有的文献表明存在剂量依赖性的风险，但尚未明确晚期牙科不良影响的明确阈值。本研究旨在探讨放疗剂量对儿童HNRMS患者发育中牙齿的影响，以确定剂量-反应关系，从而为基于证据的治疗计划提供依据。

材料与方法

使用经过验证的DENTALE评分系统对HNRMS幸存者的全景X光片进行了评估。从治疗计划中获取了针对乳牙的近距离放疗、质子和光子外照射的辐射剂量，并将其转换为EQD2（α/β=3 Gy）。利用Mplus软件中的二元逻辑回归模型分析了每个牙齿的剂量-反应关系（考虑了患者内部依赖性；通过ROC分析评估模型拟合度）。

结果

在34名幸存者中（诊断时中位年龄为5.6岁），27人（79.4%）出现了晚期牙科不良反应。在919颗可评估的恒牙中，242颗（26.3%）出现了异常。辐射剂量增加与不良反应概率上升呈一致关系。导致任何牙科不良反应概率达到50%的剂量为23 Gy（EQD2）。对于牙冠（68 Gy）和出牙障碍（52 Gy（EQD2）而言，结构特定的阈值较高；而对于牙根（24 Gy（EQD2）和牙冠-牙根比例异常（36 Gy（EQD2）而言，阈值较低）。

结论

本研究展示了放疗剂量对发育中牙齿的影响，并确定了具有临床意义的结构特定阈值。即使没有接受放疗的牙齿也仍可能出现发育异常，这很可能是由于化疗的影响。这些发现支持将牙齿作为风险器官纳入儿童头部和颈部放疗计划中，并设置剂量限制，以减少牙科并发症。

引言

横纹肌肉瘤是一种具有骨骼肌分化特性的软组织肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的3-5%，其中35-40%发生于头部和颈部区域[1][2][3]。患者群体在诊断时通常年龄较小，近70%在10岁之前发病，平均诊断年龄为5岁[3]。治疗包括全身化疗与局部治疗相结合，通常是放射治疗（RT），在某些情况下还包括手术[3][4]。成像技术和多模式治疗的进步显著提高了总体生存率，目前局部疾病的生存率超过80%[5]。对于位于软脑膜附近的头部和颈部肿瘤，由于无法进行完全手术切除而不愿产生明显的功能或外观问题，因此常采用放射治疗。此外，横纹肌肉瘤往往会浸润周围组织，因此放射治疗对于实现疾病的最佳局部控制至关重要。

随着生存率的提高，治疗相关并发症的负担变得越来越明显。由于口腔与常见的头部和颈部放疗靶区相邻，正在发育的牙齿特别容易受到辐射的影响[6]。最近发表的一项系统评价指出，接受头部和颈部癌症放疗的儿童中出现了高比例的晚期牙科问题[7]。辐射对牙齿的损伤表现在不同的牙齿结构上，包括牙冠、牙根和整个牙齿。这些牙科并发症严重影响了幸存者的生活质量[8]。晚期牙科不良反应的表现包括牙缺失、小牙症、牙根异常、釉质缺陷、龋齿和牙齿无法正常萌出[6][7]。临床上，牙齿碎屑、牙石和牙龈炎的发病率也较高[9]。随着儿童癌症生存率的提高，理解辐射剂量与牙科不良反应之间的关系变得至关重要。特别是在牙齿发育的关键阶段进行治疗时，这一点尤为重要。接受放疗的儿童可能拥有乳牙、混合牙或恒牙。因此，承牙骨和发育中的牙齿应被视为易受辐射损伤的器官，需要采取预防策略和保护性干预措施[10]。

关于预防策略的证据，例如在头部和颈部放疗过程中如何减少对牙齿的辐射剂量，目前仅有一些零星的研究。现有数据表明存在剂量依赖性的风险，但研究结果仍存在异质性，不足以确定明确的治疗计划剂量阈值[6][7]。本研究旨在量化联合化疗和放疗对发育中牙齿结构的剂量-反应关系，以及这些影响在儿童HNRMS幸存者中的表现，以帮助制定头部和颈部放疗计划。

部分片段

患者选择

这项横断面研究在一个国际多中心队列中进行，这些中心均为HNRMS幸存者提供专门的晚期效应诊疗服务。符合条件的患者是1990年至2017年间年龄在18岁以下接受过HNRMS治疗的个体，且研究参与时距离治疗完成至少已有2年时间。共有四个国际中心参与了这项研究：Gustave Roussy研究所（IGR，法国）、Great Ormond Street医院

结果

共有34名幸存者提供了所需的三维规划CT扫描、剂量数据及OPG影像；患者特征总结见表1。其中27名幸存者（79.4%）出现了晚期牙科不良反应。在预期的952颗牙齿中，有33颗因未知原因缺失，剩余919颗可用于OPG评估和分析。在这些牙齿中，242颗（26.3%）至少出现了一种晚期牙科不良反应。

使用ROC曲线和AUC分析来确定

讨论

牙科不良反应是儿童放射治疗的已知后遗症。在本研究中的儿童HNRMS幸存者群体中，化疗与放射治疗联合使用会导致恒牙的晚期异常。估计导致任何牙科发育异常的50%概率的剂量阈值为23 Gy。在我们之前进行的系统评价中，我们已经指出了这些问题，并认为需要更可靠的数据来减少晚期牙科不良反应

结论

我们的研究结果强调了发育中牙齿的放射敏感性，并支持将其正式纳入儿童头部和颈部放疗计划中的风险器官考虑范围，最好是对每个象限或甚至每颗牙齿都进行评估。确定的23 Gy（EQD2）的阈值可能为剂量限制策略提供一个初步基准，特别是对于位于靶区外的牙齿结构。未来需要通过标准化剂量测量方法进行多中心验证

CRediT作者贡献声明

Koen B. Krommenhoek：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿；方法学；概念化。Marinka L.F. Hol：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿；监督；方法学；数据管理；概念化。Niels van der Aa：Michael Suttie：撰写——审稿与编辑。Mark N. Gaze：撰写——审稿与编辑；监督。Jan Wiersma：撰写——审稿与编辑。Henry C. Mandeville：撰写——审稿与编辑；概念化。Callum Gillies：

资助

本研究由KIKA基金会（Children Cancer-free，项目编号297）资助。Arjan Bel参与了Elekta（瑞典斯德哥尔摩）和Siemens Healthineers公司（美国加州帕洛阿尔托）赞助的项目。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：本研究由KIKA基金会（Children Cancer-free，项目编号297）资助。Arjan Bel参与了Elekta（瑞典斯德哥尔摩）和Siemens Healthineers公司（美国加州帕洛阿尔托）赞助的项目。如果有其他作者，则他们声明没有已知的利益冲突或个人关系

致谢

我们感谢N. Freling博士对影像边界的核实工作。同时，也感谢所有参与门诊诊疗的临床医生。

Koen B. Krommenhoek|Marinka L.F. Hol|Niels van der Aa|Michael Suttie|Mark N. Gaze|Jan Wiersma|Henry C. Mandeville|Callum Gillies|Olga Slater|Arjan Bel|Reinier C. Hoogeveen|Johannes H.M. Merks|Daniel J. Indelicato|Alfred G. Becking

荷兰阿姆斯特丹牙科学术中心（ACTA）口腔颌面外科部门