《Radiotherapy and Oncology》：Evaluating imputation methods for longitudinal clinical trajectories: Toxicities in head and neck cancer treatment
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摘要翻译：
目的：纵向收集的医学数据常存在缺失，使得缓解缺失的方法具有重要价值。本研究评估了九种针对纵向数据的插补方法，采用头颈癌放疗治疗过程中多个时间点测量的毒性评分进行分析。
方法与材料：针对四种毒性（口干症、吞咽困难、味觉改变和粘稠唾液），收集了16
摘要翻译：
目的：纵向收集的医学数据常存在缺失，使得缓解缺失的方法具有重要价值。本研究评估了九种针对纵向数据的插补方法，采用头颈癌放疗治疗过程中多个时间点测量的毒性评分进行分析。
方法与材料：针对四种毒性（口干症、吞咽困难、味觉改变和粘稠唾液），收集了16个时间点（治疗前1个、治疗中7个、治疗后8个）的毒性评分，共纳入1442例患者，平均可用时间点约为11.6个。插补方法涵盖从简单方法到基于深度学习的方法。通过系统性移除策略对方法进行评估，从而比较真实值与插补值。研究进行了患者层面、队列层面及下游模型评估，分别考察患者纳入标准、训练数据需求及建模影响。
结果：总体插补质量在各方法间差异极小，但简单方法表现较差。患者层面评估发现，当患者可用时间点少于50%时，插补效果开始变差。队列层面评估显示，先进方法在低患者数（150例）下仍能达到良好性能，但受低平均时间点可用性的影响更为严重。下游模型评估显示，除简单方法导致模型系数不同外，各方法间差异可忽略不计。
结论：研究发现应避免使用简单插补方法。此外，在将插补应用于纵向数据时，实践者应审慎考虑特定患者的纳入问题，并评估其数据集是否支持使用更先进的插补方法。
论文解读文章
一、研究背景与问题
头颈癌（head and neck cancer, HNC）患者接受放疗期间及治疗后常出现严重的治疗相关毒性，常见毒性包括口干症（xerostomia）、吞咽困难（dysphagia）、味觉改变（taste alteration）和粘稠唾液（sticky saliva）。这些毒性评分通常在多个时间点由医生或患者评估，用于临床试验、治疗监测与决策，以及正常组织并发症概率（normal tissue complication probability, NTCP）模型开发。然而，纵向收集的医学数据包括毒性数据集经常存在缺失，其原因包括患者失去动力、迁移或死亡等。处理缺失的最简单方法是仅考虑所有数据点完整的病例，即完全病例分析（complete case analysis, CCA），但该方法未利用全部可用数据，且可能因忽略被排除病例的模式而引入偏倚。插补（imputation）系统性地为缺失数据生成合理值，旨在提高数据可用性、可用性和代表性。针对放疗诱导毒性数据的插补研究仍相对不足，尤其是纵向数据方面。放疗诱导的HNC毒性发展通常遵循典型模式：患者在放疗期间出现毒性，治疗后可能恢复、稳定或进展。捕捉这些模式可提高插补方法的有效性。常见的缺失数据处理方法是链式方程多元插补（multivariate imputation by chained equations, MICE），但它未明确利用数据的纵向特征。先进的深度学习（deep learning, DL）方法能结合时间和多变量信息，但需要大量数据进行训练。已有研究将插补作为长短期记忆（long short-term memory, LSTM）NTCP模型的预处理步骤，发现线性插补最有效，优于MICE。然而，仍需全面比较各种插补方法在完整纵向毒性评分轨迹上的适用性。
二、研究目的与方法概述
本研究旨在评估九种用于纵向数据的插补方法，应用于前瞻性收集的HNC毒性数据，涵盖放疗期间及治疗后16个时间点的四种毒性评分，并指导研究者和临床医生在纵向数据集中应用插补。研究纳入2007年至2022年间在格罗宁根大学医学中心（UMCG）接受原发性放疗的鳞状细胞癌HNC患者，共1442例。患者毒性评分通过标准化随访计划前瞻性收集（NCT02435576）。数据按约70%训练、15%验证、15%测试划分。为评估插补方法，采用系统性移除策略，在测试集患者中合成移除真实毒性评分，随后进行插补并比较真实值与插补值。除MICE外，所有方法均按时间点迭代进行合成移除。研究实施九种插补策略，涵盖六种子类型：简单方法（均值、众数）、插值方法（线性插值LinInt、基于知识的线性插值KBLin）、K近邻（KNN）、条件方法（MICE、贝叶斯岭回归）、基于假设的方法、神经网络（多层感知机MLP）。评估指标包括准确率、二分类准确率和归一化均方根误差（nRMSE）。此外，还进行了患者层面（可用时间点数量影响）、队列层面（训练数据数量与质量影响）及下游NTCP模型性能评估。
三、主要研究结果
总体插补质量方面，贝叶斯岭回归在所有毒性中取得最高二分类准确率（口干症87.4%、吞咽困难90.0%、味觉改变88.9%、粘稠唾液85.5%）和最低nRMSE。然而，非简单方法之间的结果相近，平均二分类准确率在84.0%至88.1%之间，而均值与众数方法性能明显较低。患者层面分析显示，当可用时间点降至6个或更少（即<50%）时，插补质量开始下降，所有方法均呈指数级变差，尤其是神经网络方法和常规线性插值受影响较大。队列层面分析表明，同时降低训练数据数量（总患者数）和质量（平均可用时间点）会损害插补性能，且二者存在叠加效应。但数据依赖型方法在患者数低至151例时仍可保持有效，而时间点可用性降低的影响在平均可用时间点<50%时显著加剧。下游模型评估显示，所有非简单插补方法对NTCP模型性能的影响很小，测试AUC和Brier分数与CCA相近，但简单方法会导致模型系数出现差异。
四、结论与讨论
研究结果表明，多种插补策略可有效处理纵向数据中的缺失值。贝叶斯岭回归整体表现最佳，但先进方法间差异较小；简单方法明显较差，不建议使用。患者层面分析提示，MLP和线性插值在低时间点可用性时较脆弱，可能因为数据分布外或失去时间动态。某些时间点（如治疗后5周和6个月）相对难以插补，且这些时间点缺失时对其他时间点插补有正面影响，反映了时间动态的影响。训练数据需求分析显示数据量和质量均影响性能，实践者应注意数据限制。下游NTCP模型性能不受非简单插补方法显著影响，这可能与数据集较大和模型稳健有关。研究局限性包括：合成缺失仅引入完全随机缺失（MCAR）机制，未涵盖随机缺失（MAR）和非随机缺失（MNAR）；未利用其他表格型临床数据；MICE因实现要求有改动。未来工作可在其他纵向临床数据集或合成数据上复现该方法。总体建议为：1）避免使用均值和众数插补；2）对可用数据<50%的患者应格外谨慎或排除；3）若训练数据≤150例或数据可用性<50%，应谨慎使用数据依赖型方法，或选择基于时间的方法如KBLin。
