《International Journal of Endocrinology》：Inverse Association of the Life’s Crucial 9 Score With MAFLD: An Exploratory Mediation Analysis of the C-Reactive Protein–Albumin–Lymphocyte (CALLY) Index
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）与心血管疾病密切相关。Life’s Crucial 9（LC9）是一种纳入心理健康的扩展心血管健康指标，可提供心脏代谢健康的多维度量。CALLY指数整合了炎症、免疫和营养信息，并与MAFLD相关。然而，ln(CALLY)
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）与心血管疾病密切相关。Life’s Crucial 9（LC9）是一种纳入心理健康的扩展心血管健康指标，可提供心脏代谢健康的多维度量。CALLY指数整合了炎症、免疫和营养信息，并与MAFLD相关。然而，ln(CALLY)是否在统计学上解释了LC9与MAFLD关联的一部分仍不清楚。本研究旨在检验LC9与MAFLD之间的关联，并探索通过ln(CALLY)的统计学间接关联。研究数据来源于2005年至2016年间进行的美国国家健康与营养调查（NHANES）。采用加权logistic回归、限制性立方样条（RCS）模型、亚组分析和加权分位数和（WQS）回归评估LC9与MAFLD的关系。进行探索性中介分析以评估通过ln(CALLY)的统计学间接关联。开展敏感性和补充分析以评估研究结果在缺失数据、替代疾病定义、定义重叠、替代心血管健康指标、单个LC9组分及中介变量选择方面的稳健性。本研究共纳入3841名参与者。较高的LC9评分与较低的MAFLD患病几率显著相关。具体而言，LC9评分每增加10分，MAFLD患病几率降低（OR=0.51，95% CI: 0.47–0.56，p < 0.001）。与最低三分位组相比，LC9评分最高三分位组的参与者MAFLD患病几率更低（OR=0.16，95% CI: 0.12–0.22，p < 0.001）。同样，ln(CALLY)与MAFLD呈负相关（OR=0.57，95% CI: 0.52–0.64，p < 0.001）。探索性中介分析表明，ln(CALLY)在统计学上解释了LC9–MAFLD关联的约17.7%（p < 0.001）。敏感性和补充分析显示，从LC9中排除重叠代谢组分后，关联减弱但仍具有统计学显著性（修正LC9每增加10分的OR=0.891，95% CI: 0.832–0.955，p = 0.002），且以MASLD作为替代结局时结果基本一致（OR=0.545，95% CI: 0.494–0.602，p < 0.001）。使用PNI作为替代中介变量时未观察到显著的间接关联（p = 0.988）。WQS分析赋予BMI、血糖和心理健康相对较大的权重。结论：较高的LC9评分与较低的MAFLD患病几率相关。探索性中介分析提示存在通过ln(CALLY)的统计学间接关联，但无法推断因果或时间顺序中介关系。需要进一步的前瞻性研究来证实这些发现。
**论文解读：Life’s Crucial 9评分与MAFLD的负相关及CALLY指数的探索性中介分析**
**一、研究背景与目的**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated fatty liver disease, MAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常和高血压等代谢紊乱密切相关，且心血管疾病是该人群的主要死亡原因。既往研究已证实心血管健康（cardiovascular health, CVH）指标如Life’s Simple 7（LS7）和Life’s Essential 8（LE8）与脂肪肝风险呈负相关，但二者均未纳入心理健康的维度。Life’s Crucial 9（LC9）在LE8基础上增加了基于患者健康问卷-9（PHQ-9）评估的心理健康成分，构成更全面的CVH指标。然而，LC9与MAFLD的关联证据有限。此外，慢性低度炎症被认为是MAFLD发生发展的重要机制，C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数整合了炎症、营养和免疫信息，已被证实与MAFLD相关，但ln(CALLY)是否在统计学上介导LC9与MAFLD的关联尚不清楚。本研究旨在利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，评估LC9与MAFLD的关联，并探索ln(CALLY)的统计学间接作用。
**二、研究设计与方法**
研究人员从NHANES 2005–2016周期共60,936名参与者中，经排除年龄小于20岁、孕妇、其他病因肝病、过量饮酒、关键数据缺失者，最终纳入3841名成人。MAFLD定义为存在肝脂肪变性（美国脂肪肝指数US-FLI≥30）且合并超重/肥胖、2型糖尿病或代谢紊乱之一。LC9评分由九个等权组分（体力活动、尼古丁暴露、膳食模式、睡眠时长、体质指数BMI、血压、血糖、血脂、心理健康）构成，取值范围0–100。CALLY指数按公式计算并作自然对数转换（ln(CALLY)）。统计分析采用加权logistic回归、限制性立方样条（RCS）、亚组分析、加权分位数和（WQS）回归，并利用R软件的“mediation”包进行探索性中介分析（非参数bootstrap 1000次）。敏感性分析包括多重插补、排除重叠代谢组分构建修正LC9、以MASLD替代结局、以预后营养指数（PNI）替代中介、以FLI定义肝脂肪变性，以及比较LE8和LS7的关联。
**三、主要研究结果**
**1. 参与者特征**：MAFLD加权患病率为36.7%（1277例）。MAFLD患者更倾向于男性、中老年、墨西哥裔美国人，收入和教育水平较低，高血压、糖尿病和血脂异常患病率更高，ALT、AST、GGT、ALP水平升高，而LC9评分和ln(CALLY)水平显著降低。
**2. LC9和ln(CALLY)与MAFLD的关联**：在完全调整模型中，LC9每增加10分与MAFLD几率降低49%相关（OR=0.51, 95% CI: 0.47–0.56）；最高三分位组相比最低组几率降低84%（OR=0.16, 95% CI: 0.12–0.22）。RCS显示非线性负相关。ln(CALLY)同样与MAFLD负相关（连续变量OR=0.57, 95% CI: 0.52–0.64）。
**3. 亚组分析**：LC9与MAFLD的负相关在几乎所有亚组中一致，但在教育水平较低者中未达统计学显著；年龄、种族、教育水平和高血压存在显著交互作用。ln(CALLY)的关联在所有亚组中一致，种族、教育水平、高血压和糖尿病存在交互作用。
**4. WQS分析**：在LC9各组分中，BMI、血糖和心理健康对整体关联的相对权重最大。
**5. 探索性中介分析**：ln(CALLY)的统计学间接效应显著，介导比例为17.7%（p < 0.001），直接效应和总效应同样显著。
**6. 敏感性分析**：多重插补后LC9关联仍显著（OR=0.54）。以FLI定义脂肪肝时关联依旧（OR=0.40）。LE8和LS7的关联与LC9基本一致。单个组分分析显示，饮食、BMI、血脂、血糖和血压评分与MAFLD独立负相关，而心理健康、体力活动、烟草暴露和睡眠在完全调整模型中不显著。排除BMI、血糖、血压和血脂组分后，修正LC9的关联减弱但仍显著（OR=0.891）。以PNI为替代中介时无显著间接效应（p=0.988）。以MASLD替代结局时关联保持稳健（OR=0.545）。
**四、讨论与结论**
本研究基于全国代表性样本证实，较高LC9评分与较低MAFLD患病几率独立相关，且ln(CALLY)在统计学上解释了约17.7%的关联。然而，LC9中的BMI、血糖、血压和血脂组分与MAFLD诊断标准存在定义重叠，排除这些组分后关联显著减弱但仍存在，提示重叠仅部分解释强关联。WQS分析中心理健康权重较大，但单组分分析中其独立关联不显著，提示其贡献可能依赖于与其他组分的相关性。CALLY作为整合炎症、免疫和营养的指标，其介导作用具有标记特异性——不含CRP的PNI未显示类似效应。由于NHANES为横断面设计，无法确立时间顺序或因果关系，中介结果应视为探索性统计学证据。研究者指出，尽管LC9与MAFLD的关联在多种敏感性分析中稳健，但CALLY尚不能作为临床筛查或干预靶点，需前瞻性研究验证时序关系及生物学机制。研究的局限性包括横断面设计、定义重叠、自我报告偏倚及残余混杂。总之，较高的LC9评分与MAFLD患病几率降低相关，部分关联可能通过炎症-营养-免疫状态（以CALLY为代理）介导，未来需纵向研究加以阐明。
