多灶性分支胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤的风险评估：千例患者的长期随访研究

《Pancreatology》：Risk Assessment of Multi-Focal Side-Branch IPMNs: Long-term Follow-up of One Thousand Patients

　　

结构化摘要 背景 虽然孤立性分支胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤（SB-IPMN）的自然史已被日益清晰地描述，但多灶性疾病的患病率、病程及肿瘤风险仍不明确。尚不清楚与孤立性病变相比，多个囊肿的存在是否会增加额外的肿瘤风险。本研究旨在评估长期监测期间，多灶性SB-IPMN与孤立性SB-IPMN相关的自然史和肿瘤风险。 方法 纳入接受非手术监测且至少有2次间隔≥6个月的横断面影像学检查的分支胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤（SB-IPMN）患者。由一名对病理结果不知情的腹部放射科医生记录诊断时及最近一次监测时的囊肿数量。主要终点为高风险病理学（高级别异型增生或浸润性癌）。次要终点包括临床相关进展（CR-进展），定义为出现基于指南的令人担忧特征或高风险征象（排除囊肿大小和生长）、新发囊肿以及需要手术切除。 结果 在1,000例患者中，370例（37%）患有多灶性疾病。中位随访时间为6.6年（IQR 3.0-10.3）。多灶性与孤立性SB-IPMN患者的CR-进展发生率相似（9.7% vs 9.4%，p=0.849）。43例患者（4.3%）发生高风险病理学：多灶组为3.2%，孤立组为4.8%（p=0.248）。多变量分析显示，多灶性与高风险病理学无关，而CR-进展强烈预测恶性潜能（HR 31.3，95% CI 16.3-62.1）。在仅限于MRI患者的敏感性分析以及采用包含囊肿大小和生长的指南标准进展定义的敏感性分析中，结果均未改变。 结论 尽管近40%的患者表现为多于一个囊肿，但SB-IPMN的多发性并未在患者层面增加恶性风险。这些发现支持一种全胰腺易感性过程（描述为“场缺陷”），而非局灶性囊肿驱动的现象。因此，应根据每个囊肿自身的风险特征对其进行独立评估。

研究背景与目的

胰腺囊性肿瘤（PCNs）在现代临床实践中日益重要，因其随着影像学技术的进步而被越来越多地偶然发现。最常见的PCN类型是导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs），其在70岁以上人群中的患病率可达12%以上。所有IPMNs的特征在于囊肿上皮衬里内的异型增生，这是转化为浸润性癌的潜在危险因素。IPMNs可分为分支胰管型（SB-IPMN）、混合型（Mx-IPMN）或主胰管型（MD-IPMN），后两种类型的肿瘤进展风险更高。

临床上常观察到同一患者存在多个并发SB-IPMN的情况，但这一现象尚未得到充分描述。既往关于多灶性IPMN的研究多集中于手术切除队列，且对多灶性的定义不一致。因此，在非手术监测期间，多灶性SB-IPMN的自然史和肿瘤意义仍未完全明确。现行国际指南虽承认多灶性IPMN，并建议根据各囊肿的具体风险特征进行评估，但囊肿多发性及监测期间新发囊肿的肿瘤学意义仍不明确。基于此，研究人员对其既往确定的队列进行了盲法放射学回顾，旨在明确SB-IPMN中多灶性囊肿的患病率，并进一步评估此类发现是否携带更高的风险。此外，研究人员还探索了一种更精细的临床相关进展（CR-进展）定义，试图利用横断面影像学提高预测异型增生潜能的能力。

研究方法与技术

本研究利用一家机构的前瞻性维护的PCN数据库，识别1997年1月至2023年12月期间诊断为SB-IPMN的患者。纳入标准为确诊后至少进行过两次间隔超过6个月的横断面影像学检查。最终纳入1,000例患者，其中370例（37%）在诊断时即表现为多灶性疾病。由一名经过肝胆胰影像学专门培训、具有5年以上临床经验的腹部放射科医生，对所有超过2,000次的影像学检查（包括磁共振成像MRI和计算机断层扫描CT）进行盲法评估，分别记录诊断时和最近一次随访时的囊肿数量和大小。主要结局指标为高风险病理学（HRP），即高级别异型增生（HGD）或浸润性癌（IC）的复合发生率。次要结局包括CR-进展（定义为出现基于福冈指南的令人担忧特征或高风险征象，但排除了囊肿大小和生长）、新发囊肿及手术需求。统计分析采用Kaplan-Meier法、对数秩检验、逻辑回归及Firth惩罚似然法的多变量Cox回归等。

研究结果

1. 患者基线特征

在1,000例SB-IPMN患者中，630例（63%）为单灶性疾病，370例（37%）为多灶性疾病。中位随访时间为6.6年（IQR 3.0-10.3）。多灶性疾病患者的年龄显著大于单灶性疾病患者（中位年龄69.5岁 vs 67.9岁，p=0.005）。两组患者在性别、体重指数、种族、初始囊肿大小及影像学随访时间方面无显著差异。

2. CR-进展的发生情况

根据排除囊肿大小和生长的修订版CR-进展定义，共有95例患者（9.5%）发生CR-进展，包括主胰管扩张（n=52）、强化壁结节（n=24）、囊壁增厚（n=11）及其他特征（黄疸、胰腺炎、主胰管突然截断、淋巴结肿大等）。多囊性疾病与单灶性疾病相比，CR-进展发生率无显著差异（9.7% vs 9.4%，p=0.849），时间-事件分析也证实了这一点（对数秩p=0.893）。二元逻辑回归显示，多灶性疾病的存在与任何时间间隔内接受监测影像学的可能性无关，表明监测策略相关的偏倚风险较低。

3. 高风险病理学的发生情况

总体而言，17例患者（1.7%）发展为IC，26例（2.6%）发展为HGD，共43例（4.3%）发生HRP。多灶组与单灶组在IC（1.1% vs 2.1%，p=0.248）、HGD（2.2% vs 2.9%，p=0.505）及HRP（3.2% vs 4.8%，p=0.248）的发生率上均无显著差异。时间-事件分析同样未发现差异（p=0.247）。值得注意的是，在监测期间新发囊肿的33例患者中，无一例发生HGD、IC或HRP。在17例IC患者中，7例（42%）的IC发生在已知SB-IPMN之外的胰腺非连续区域，这代表了场缺陷癌症。

4. 多变量Cox回归分析

在多变量Cox回归中，CR-进展是HRP的最强预测因子（HR 31.26，95% CI 16.32-62.12），而多囊肿的存在与HRP无独立关联（HR 0.82，95% CI 0.40-1.57）。将CR-进展分解为其组成特征的第二模型显示，强化壁结节（HR 103.27，95% CI 50.58-216.83）、其他高风险特征（HR 29.96，95% CI 7.71-87.61）、主胰管扩张（HR 11.13，95% CI 3.34-30.71）和囊壁增厚（HR 10.26，95% CI 1.13-41.38）均与HGD/IC独立相关。

5. 作为连续变量的囊肿数量分析

三次样条分析显示，诊断时囊肿数量的增加与HGD/IC或CR-进展的风险增加无关。同样，监测期间囊肿数量的变化也与HGD/IC风险无关。

6. 敏感性分析

在至少有一次MRI记录的553例患者亚组中，多灶性疾病更常见（46.7% vs 25.1%），但多灶组与单灶组的HGD/IC发生率完全相同（均为3.1%），CR-进展也无显著差异。当采用包含囊肿大小≥3cm和生长≥5mm/2年的指南标准进展定义时，223例患者（22.3%）符合标准，但多灶组与单灶组之间无差异（21.6% vs 22.7%）。修订版的CR-进展定义显示出更高的特异性（92.8% vs 79.8%）和阳性预测值（27.4% vs 13.5%），但灵敏度较低（60.5% vs 69.8%）。

讨论与结论

本研究是目前最大规模的纵向监测队列评估多灶性SB-IPMN的研究。研究发现，近40%的患者在盲法放射学评估下表现为多灶性疾病，突显了该病理状态的普遍性。最关键的是，多灶性疾病与CR-进展或HRP风险的增加无关。这些发现与既往研究一致，支持IPMN反映的是全胰腺易感性过程（即“场缺陷”），而非单个病灶驱动的疾病。研究还提供了强有力的临床证据：近40%的患者有多个囊肿，且超过40%的浸润性癌发生在任何已知监测囊肿之外，同时监测期间有新发囊肿出现，这些都凸显了IPMN作为一种演变的、全胰腺疾病的特点，需要对整个腺体进行长期监测。

研究结论指出，尽管近40%的患者表现为多于一个囊肿，但SB-IPMN的多发性并未在患者层面增加恶性风险。这些发现支持一种全胰腺易感性过程（描述为“场缺陷”），而非局灶性囊肿驱动的现象。因此，应根据每个囊肿自身的风险特征对其进行独立评估。此外，一种不考虑囊肿大小或生长速度的更窄义的CR-进展定义可能提高特异性并减少不必要的手术切除，但代价是灵敏度降低。