撒哈拉以南非洲的神经退行性疾病：诊断隐形化、生物学异质性与精准神经科学议程

《Neuroscience》：Neurodegenerative diseases in Sub-Saharan Africa: diagnostic invisibility, biological heterogeneity and a precision-neuroscience agenda

• 诊断不足可能会扭曲神经退行性疾病所观察到的生物学特征。
• 非洲的基因组多样性可以揭示在受限队列中被忽略的机制。
• 生物标志物阈值需要在不同的非洲人群和背景下进行验证。
• 纵向队列可以将病例确定效应与生物学变异区分开来。
• 非洲精准神经科学可以加强神经退行性变的全球模型。

引言
撒哈拉以南非洲（SSA）的神经退行性疾病研究通常被框定为证据缺口问题：人群研究太少，专家能力不足，且在全球数据集中的代表性不够。这些缺陷很重要，但它们掩盖了一个更深层的神经科学问题。当进入科学记录取决于是否能获得神经科专业知识、文化上有效的认知评估、神经影像学或分子确认时，观察到的病例只是潜在疾病谱中被选择的一部分。因此，患病率、诊断年龄、表型和进展方面的表观差异可能反映了测量和病例确定，而不仅仅是生物学因素。

这种区别在 SSA 地区尤为关键。在坦桑尼亚海伊区农村，挨家挨户的病例确定调查发现了帕金森病（PD）患者，而这些人很大程度上不在常规护理范围内；大约 78% 的确诊患者此前未被诊断和治疗（Dotchin et al., 2008）（完整数据见第 4.2 节和表 2）。来自同一地区的痴呆症研究，当对同一底层人群应用不同的诊断算法时，产生了明显不同的患病率估计（Paddick et al., 2013）。这些观察结果表明，在利用血统、暴露或疾病机制来解释人群差异之前，诊断架构就可以重塑表观流行病学。

同时，非洲人群的代表性不足限制了当代神经退行性变模型的生物学普适性。阿尔茨海默病（AD）、PD 及相关疾病的大部分基因组和生物标志物架构主要是在欧洲血统人群中定义的。非洲及非洲混血研究开始证明，更广泛的纳入在科学上具有信息价值，而不仅仅是纠正性的。富含非洲血统的 GBA1 rs3115534-G 与 PD 的关联随后被发现与内含子分支点破坏、异常的 RNA 剪接以及葡萄糖脑苷脂酶相关功能降低有关（Rizig et al., 2023, álvarez Jerez et al., 2024）。这提供了一条从包含血统的发现到分子机制的直接链条。

因此，本综述的核心主张是，观察到的异质性不应自动等同于生物学异质性。本综述通过三个相互关联的问题考察 SSA 的神经退行性疾病：哪些表型因病例确定和测量而不可见；当直接研究非洲血统和生命历程暴露时，哪些分子机制和修饰因素变得可见；以及生物标志物、影像、基因组学和纵向表型分析如何能将综合征流行病学转化为具有生物学解析力的神经科学（图 1）。坦桑尼亚被用作一个异质性区域内的说明性案例。目的不是将非洲描绘为生物学上单一或特殊的，而是展示由非洲主导的研究如何能在提高区域诊断水平的同时，检验现有神经退行性变模型的全球有效性。

章节摘要
综述设计、范围和资料来源
进行了一项基于结构化证据识别和综合的批判性叙述性综述，因为该问题涵盖了流行病学、临床神经学、分子科学、环境和职业健康、基因组学、数字健康、经济学、实施和政策，且人群、设计、病例定义、暴露和结果存在巨大异质性，阻碍了单一汇总估计（Grant and Booth, 2009, Ferrari, 2015）。检索报告遵循 PRISMA-S 标准。

资格、选择和证据评估
符合条件的证据包括在 SSA 进行的人类研究；报告可单独提取非洲数据的多国研究；系统性和高质量叙述性综述；流行病学、诊断、遗传/基因组学、环境/职业、卫生系统、经济学、定性及混合方法研究；以及权威的政策、监测和技术报告。仅在诊断参考标准、机制证据和治疗方面至关重要时保留非非洲研究。

与撒哈拉以南非洲相关的全球背景
日益增长的神经退行性疾病（ND）负担反映了人口、流行病学、环境和社会变化：儿童生存率提高、传染病死亡率降低和预期寿命延长推动了人口老龄化迅速加快，特别是在中低收入国家，而城市化、工业化、污染、代谢性疾病和饮食变化增加了对已确立和新兴风险因素的暴露（GBD, 2024, WHO/AFRO/UHP:2024）。神经系统疾病现在是导致残疾的主要原因和...

撒哈拉以南非洲的国家层面证据
国家层面证据至关重要，因为 SSA 在流行病学或生物学上并非同质：人口结构、生存率、教育、语言、心脏代谢风险、传染病暴露、血统、城市化程度和获得神经科护理的机会在国家之间和内部差异巨大，但现有文献仍集中在相对较少的地区。坦桑尼亚在此被用作一个重要的说明性案例，辅以来自西非、中非、东非和南部...

神经退行性疾病的生物学机制及其与非洲的相关性
尽管临床和病理多样性，NDs 汇聚于相互关联的细胞功能障碍：蛋白质聚集和蛋白稳态受损、线粒体功能障碍和氧化应激、神经免疫失调、兴奋性毒性和突触/轴索损伤，以及神经血管功能障碍。这些过程相互强化，而衰老逐渐减少细胞修复和代谢储备（Dugger and Dickson, 2017, Hou et al., 2019; Zong et al., 2024）。这个框架是...

撒哈拉以南非洲特定的神经退行性疾病表型
主要 NDs 在选择性易感性、蛋白病、分子途径、发病和进展方面存在差异：AD 影响海马/关联网络（淀粉样蛋白-β/tau）；PD 涉及黑质纹状体多巴胺能变性（α-突触核蛋白）；ALS 影响上/下运动神经元；FTD 影响额叶/颞叶网络；HD 由 HTT 基因中的 CAG 重复扩展引起（Masrori and Van Damme, 2020, Bloem et al., 2021, Scheltens et al., 2021）。在 SSA，其定义特征并非缺乏这些疾病，而是...

诊断、生物标志物和基因组学：迈向撒哈拉以南非洲生物学定义的神经退行性变
诊断是一个关键节点，SSA 围绕 NDs 的许多科学和卫生系统限制在此汇聚。在整个地区的许多地方，诊断仍然主要是基于综合征的——依赖临床病史、神经系统检查、认知评估和功能衰退——而当代疾病分类、治疗资格和临床试验越来越多地纳入神经影像学、流体生物标志物和分子遗传学。这种不断扩大的诊断差距可能会...

预防、治疗和新兴疗法
SSA 中 NDs 的治疗挑战是双重的：在及时诊断、获得基本药物、康复和支持性护理方面仍存在重大缺口，同时神经退行性变正进入生物标志物指导、日益基于机制的治疗时代。因此，理性的 SSA 策略必须结合生命历程预防、早期诊断、获得已证实的对症治疗药物、康复、心理社会及护理者支持和姑息治疗，与渐进式...

神经退行性变的环境和职业决定因素：暴露组学和一体化健康视角
环境和职业决定因素越来越被认为是 ND 风险的潜在贡献者，尽管它们在 SSA 中的程度仍 poorly characterized（Sakowski et al., 2024, Urasa et al., 2024）。人口老龄化正伴随着农业集约化、采矿、快速城市化、家庭能源使用变化和空气污染，在生命历程中产生复杂的暴露谱（Livingston et al., 2024, Mulenga et al., 2024）。某些农药、金属...

人工智能、数字健康和精准神经学
人工智能、数字健康和计算神经科学可以实质性地重塑 SSA 的 NDs 研究和护理，特别是在专科服务和影像仍然集中于城市的地方。它们最大的价值不是取代稀缺的医生，而是将神经表型分析扩展到专科医院之外，并在大规模上整合复杂的生物学和环境数据（Kourtis et al., 2019, Al-Hammadi et al., 2024）：运动、认知、语音、睡眠和自主神经信号是...

卫生系统、经济学和政策优先事项
SSA 的 ND 护理超出了专科神经学的范畴，需要纵向诊断、治疗、康复、心理社会支持、护理者参与，以及在晚期疾病中的姑息治疗。WHO 的 IGAP 2022–2031 呼吁加强政策、综合服务、预防、研究、信息系统和全生命历程的以人为中心的护理（WHO, 2023）。准备程度仍参差不齐：一项全大陆调查记录了神经科医生可及性的严重短缺和不平等（A 神经科学研究议程 for SSA

SSA 的神经科学研究议程
此处将未来的研究优先事项与上述卫生系统/政策建议区分开来。主要缺口不是发表量，而是缺乏连接表型与生物标志物、基因组学、测量暴露、数字测量、卫生系统结果和经济学的代表性纵向研究；早期的综述显示 SSA 证据在地理上集中且来源于医院（Lekoubou et al., 2014），近期的工作继续识别出风险因素方面的缺口...

结论与展望
非洲 NDs 中最重要的未解决问题并非这些疾病是否发生，而是观察到的临床模式实际上代表了什么。报告在 SSA 的异质性是由人口年龄结构、教育和语言、医疗保健可及性、病例确定、合并症、血统和环境暴露的交互作用产生的；在将这些成分分离之前，关于人群特异性生物学的声明和关于普遍可转移性的假设都保持...

修订说明
根据编辑和审稿人的意见（稿件编号 NSC-26–2434）所做的修改在本修订稿中以蓝色字体显示，遵循期刊的指示。另有一份逐点回复审稿人的文档随本文件附上。

写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明
在准备本作品期间，作者使用生成式人工智能语言助手协助进行语言编辑、文献检索支持、参考文献验证、修订期间的手稿重组和格式化，并指导生产伴随本文的概念图形摘要，使用基于 Python/Matplotlib 的科学插图工作流程（一个专用的科学插图工具，在此和图形摘要标题中按要求命名为...

资助
本综述的准备工作得到纳尔逊·曼德拉非洲科学与新技术学院（NM-AIST）的支持。该机构未参与文献的解释或提交手稿的决定。

未引用参考文献
蛋白质组学分析比较，2026, Wolfram 综合征的基因组学，2023, Owolabi et al., 2023, Pickrell and Youle, 2015, 参考 SVA 插入多态性，2021, 美国食品药品监督管理局，2025, 美国食品药品监督管理局，2024, van Dyck et al., 2023, 全转录组分析，2026, 帕金森病的基于外显子的转录组分析，2025, 血清脂质组学揭示，2026, 全血转录组谱，2024, EBioMedicine., 2025, 世界卫生组织，世界

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。

Maulilio John Kipanyula