大麻二酚对性活跃与性抑制雄性大鼠的促性效应研究

《Neuroscience》：Cannabidiol’s prosexual effects in sexually active and sexually inhibited male rats

　　

：大麻二酚（CBD）是源自大麻（Cannabis sativa）的一种主要的、不致醉的精神活性衍生物。急性CBD处理能够促进雄性大鼠的性动机。CBD的促性效应在性抑制的雄性大鼠中表现得尤为明显。慢性CBD处理未产生不良的性副作用。CBD或可作为性动机缺陷的按需治疗手段。本研究旨在利用性经验丰富（即性活跃）的雄性大鼠模型以及性饱足（即性抑制）的雄性大鼠模型，表征急性及慢性CBD口服给药对雄性大鼠性行为表达的影响。研究结果显示，在性活跃雄性大鼠中，急性CBD处理对爬跨潜伏期（ML）和插入潜伏期（IL）产生剂量依赖性的双相效应，低剂量（15 mg/kg）显著缩短这两种潜伏期并增加射精次数（E/60 min），而高剂量（90 mg/kg）则呈现抑制趋势。在性饱足的性抑制雄性大鼠中，30 mg/kg的CBD能够显著逆转性抑制状态，使100%的动物恢复爬跨、插入和射精行为，且87.5%的动物在射精后恢复交配；同时，该剂量在性激励动机测试中显著恢复了这些动物对雌性刺激物的偏好。慢性（14天）给予低剂量（15 mg/kg）或高剂量（60 mg/kg）CBD均未对性活跃雄性大鼠的性行为产生持续性影响或不良副作用。研究人员得出结论：低剂量CBD具有促性效应，主要作用于性动机成分，且慢性CBD处理缺乏不良的性副作用，提示CBD可能作为涉及性动机缺陷（如性欲减退障碍）的按需治疗辅助选项。

论文解读文章

一、研究背景与研究目的

性行为是人类行为库中的一项基本活动，其奖赏性质对健康和生活质量具有积极影响。作用于中枢神经系统的药物可能对性功能产生双向影响：既可增强性欲和改善性功能（即所谓的催欲药），也可作为副作用损害性功能。大麻制剂（如大麻烟和哈希什）在人类历史上被报道可双向调节性活动，低剂量急性摄入似乎增强性欲和性满足感，而高剂量则可能导致性兴趣缺乏、勃起功能障碍和性高潮抑制。大麻二酚（CBD）是大麻植物中主要的非致醉性植物大麻素，与Δ?-四氢大麻酚（Δ?-THC）不同，CBD不产生致醉效应。鉴于大麻制剂中同时含有Δ?-THC和CBD，明确CBD对性行为的独立贡献具有重要的科学意义。然而，目前关于CBD对性行为影响的研究尚属空白。雄性大鼠被认为是研究人类男性性反应神经生物学和性药理学的良好动物模型。性经验丰富的雄性大鼠适用于检测药物诱导的性功能障碍，但由于其性表现已处于最优状态，改善空间狭窄，不适合检测促性效应。性饱足模型则可使性经验丰富的雄性大鼠通过反复射精而进入性抑制状态，该状态可被药理学手段逆转，药物诱导的性行为去抑制可被解读为促性效应。基于上述背景，本研究旨在系统表征急性及慢性CBD口服给药对雄性大鼠性行为表达的影响，并利用性激励动机模型专门评估CBD对性动机的作用。

二、研究内容与主要结论

研究人员开展了一系列实验，主要发现如下：急性CBD处理在性活跃雄性大鼠中产生剂量依赖性的双相效应，低剂量（15 mg/kg）显著缩短爬跨潜伏期（ML）和插入潜伏期（IL）并增加射精次数，而高剂量（90 mg/kg）呈现抑制趋势。在性饱足的性抑制雄性大鼠中，30 mg/kg的CBD能够完全逆转性抑制状态，使所有动物恢复完整的性行为表达，并在性激励动机测试中恢复对雌性刺激物的偏好。慢性（14天）CBD给药未在性活跃雄性大鼠中产生进一步效应或不良性副作用。这些发现表明，低剂量CBD具有促性效应，主要作用于性动机成分，且慢性CBD处理缺乏不良性副作用，提示CBD可能作为性动机缺陷（如性欲减退障碍）的按需治疗辅助选项。该研究为CBD的临床应用探索提供了新的方向，同时也为理解大麻制剂对性行为的复杂影响提供了重要线索。

三、主要技术方法

本研究采用雄性Wistar大鼠（128只雄性，250–350 g；56只雌性，200–250 g，来自墨西哥Cinvestav动物房）作为实验对象。主要技术方法包括：性行为训练与记录（评估爬跨潜伏期ML、插入潜伏期IL、爬跨次数M、插入次数I、射精潜伏期EL、射精后不应期PEI及射精次数E）；性饱足范式（使雄性大鼠与单只雌鼠自由交配至90分钟无射精的饱足标准，24小时后测试性抑制状态）；性激励动机测试（评估实验雄鼠在雌性刺激物和雄性刺激物区域的时间分配及雌性偏好得分）；自发运动活动测试（排除药物非特异性运动效应）；急性剂量-效应实验（15、30、60、90 mg/kg CBD口服给药）；慢性给药实验（每日15或60 mg/kg CBD连续14天，并记录停药后7天和14天的洗脱期效应）。CBD溶于中链甘油三酯（MCT）油中，口服给药体积为1 ml/kg，给药后60分钟进行行为测试。

四、研究结果

实验1：CBD对性活跃雄性大鼠的急性效应。研究人员通过剂量-效应曲线分析发现，不同剂量（15–90 mg/kg）的CBD对性活跃雄性大鼠的交配行为影响有限，但产生显著的双相剂量依赖性效应。15 mg/kg的CBD显著缩短ML和IL（Kruskal-Wallis ANOVA，P < 0.0001），并显著增加60分钟内的射精次数（E/60 min）。90 mg/kg的CBD虽延长ML和IL但未达统计学显著。所有剂量均未影响自发运动活动，排除了非特异性运动效应。

实验2：CBD对性抑制雄性大鼠的急性效应。在性饱足的性抑制雄性大鼠中，30 mg/kg的CBD使100%的动物恢复爬跨、插入和射精行为，87.5%的动物在射精后恢复交配，与对照组相比均达统计学显著（Fisher检验，P < 0.001和P < 0.01），表明该剂量逆转了性饱足状态。15 mg/kg剂量诱导60%的动物表达性行为，50%恢复交配，但未达显著。60 mg/kg仅显著增加爬跨行为比例。CBD在性饱足大鼠中呈现倒U型剂量-效应关系。值得注意的是，经CBD逆转性抑制的性饱足大鼠，其各项潜伏期（ML、IL、EL、PEI）均显著长于性经验丰富的大鼠，表明CBD的促性效应主要作用于性动机而非性表现能力。

实验3：CBD对性激励动机的急性效应。在性活跃雄性大鼠中，CBD（15 mg/kg）处理和载体处理组均表现出对雌性刺激物的显著偏好，两组间无显著差异，提示存在天花板效应。在性饱足的性抑制雄性大鼠中，载体处理组对雌性和雄性刺激物无偏好差异（雌性偏好得分=0.5），而CBD（30 mg/kg）处理组显著增加在雌性刺激物区域的时间并减少在雄性刺激物区域的时间，雌性偏好得分显著提高至0.69，恢复了对雌性的偏好。该结果表明CBD特异性增强了性抑制大鼠的性动机。

实验4：慢性CBD处理对性活跃雄性大鼠性行为的影响。慢性14天给予15 mg/kg CBD仅在给药第1天显著降低ML和IL，此后各时间点（第7、14天及停药后第7、14天）均无显著变化。60 mg/kg CBD组在整个处理及洗脱期间均未产生显著效应。慢性CBD处理未产生不良性副作用，也未在停药后出现戒断效应。

五、讨论与结论

讨论部分指出，本研究的主要发现包括：急性CBD在性活跃雄性大鼠中产生双相剂量依赖性效应，低剂量缩短ML和IL并增加射精次数；在性饱足的性抑制大鼠中，特定剂量（30 mg/kg）的CBD逆转了性抑制状态并恢复性动机；慢性CBD给药未产生进一步效应或不良性副作用。ML和IL是与性动机状态相关的参数，低剂量CBD缩短这些参数提示其促进性动机。在性饱足大鼠中，CBD的促性效应更为明显，支持其作用于性动机成分。CBD对社交动机也产生双向影响，在性活跃大鼠中增加社交动机，在性抑制大鼠中降低社交动机。关于作用机制，研究人员推测CBD可能通过抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）增加内源性大麻素N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）浓度，从而产生类似低剂量AEA的促性效应；中脑边缘系统的CB1受体可能参与其中。研究结论指出，低剂量CBD的促性效应主要增强雄性性动机，鼓励探索其作为涉及动机缺陷的性功能障碍（如性欲减退障碍）的按需治疗方案的临床适用性。慢性CBD处理缺乏不良性副作用这一发现进一步丰富了该非致醉性植物大麻素的安全性资料，支持其在神经和精神疾病治疗中的临床效用研究。