《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Stage- and context-dependent modulation of fear memory by oxytocin: neurobiological mechanisms and implications for PTSD
编辑推荐：
•催产素（OXT）对恐惧记忆的影响取决于阶段和情境，而不是统一的。•大脑区域、时机、给药途径、剂量以及先前的压力状况会影响OXT相关的结果。•创伤性压力可能会改变OXT对恐惧记忆的影响，超出标准的恐惧条件反射机制。•临床研究表明OXT具有调节作用，但其治疗效果仍不确定。引言全球超
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催产素（OXT）对恐惧记忆的影响取决于阶段和情境，而不是统一的。
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大脑区域、时机、给药途径、剂量以及先前的压力状况会影响OXT相关的结果。
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创伤性压力可能会改变OXT对恐惧记忆的影响，超出标准的恐惧条件反射机制。
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临床研究表明OXT具有调节作用，但其治疗效果仍不确定。
引言
全球超过70%的成年人经历过创伤事件，其中近三分之一的人遭遇了多次创伤（Benjet等人，2016年）。创伤后应激障碍（PTSD）是创伤暴露最常见的心理病理后果之一，其特征包括闪回、回避、过度觉醒、认知和情绪的负面改变以及社会和情感功能的紊乱（Maercker等人，2022年）。尽管如此，创伤及相关记忆的异常处理仍然是PTSD中一个可以通过实验进行研究的维度，这与侵入性回忆、恐惧泛化、回避行为以及消退能力的受损直接相关（Raut等人，2022年）。在神经生物学层面，包括海马体、杏仁核和内侧前额叶皮质（mPFC）在内的关键恐惧相关脑区在慢性压力条件下会表现出结构改变和功能失调（Alexandra Kredlow等人，2022年）。同时，神经化学环境也出现异常，表现为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、γ-氨基丁酸（GABA）系统、神经炎症信号传导和多巴胺（DA）系统的失调，这些都与异常的恐惧调节有关（Al Jowf等人，2023年；Bailey等人，2013年）。尽管目前的临床指南推荐以创伤为中心的心理治疗和药物治疗方法，但由于患者退出治疗、副作用和依从性差，许多患者仍无法达到缓解（Burback等人，2024年；Watkins等人，2018年）。因此，迫切需要寻找新的治疗靶点来克服现有PTSD干预方法的局限性。
催产素（OXT）传统上被定义为一种下丘脑神经肽，它最著名的作用是在分娩过程中促进乳汁分泌和子宫收缩。除了这些已知的外周功能外，越来越多的证据表明OXT在调节复杂情绪状态方面起着关键作用，包括社会纽带和抑郁行为（Gulliver等人，2019年；Takahashi，2020年）。因此，最近的研究越来越多地关注OXT在PTSD治疗中的潜力，特别是因为受影响个体的内源性OXT系统存在失调。在临床前研究中，OXT可能作为情境敏感的可塑性调节因子起作用。它并非以固定方式驱动学习或记忆，而是似乎会根据剂量、给药时机、刺激的显著性以及个体特征来影响编码和更新过程。在临床实践中，OXT已被研究用于调节社会奖励处理、与恐惧相关的神经回路以及对心理治疗的反应，尽管其治疗效果仍不确定。
以往的综述主要探讨了OXT在PTSD中的临床和治疗潜力、基于OXT的干预的更广泛神经生物学依据，或其在中和恐惧记忆及安全学习中的作用。然而，OXT在恐惧记忆处理不同阶段的作用尚未在单一框架下得到完整整合。目前尚不清楚OXT看似不同的效果是否可以通过考虑恐惧记忆的具体阶段来解释。这些效果也可能取决于给药时机、脑区、给药途径以及先前的压力经历。传统的恐惧条件反射模型，包括情境性和听觉恐惧条件反射，被广泛用于研究记忆的获得、巩固、检索、再巩固和消退过程。虽然这些模型无法直接模拟PTSD本身，但它们为理解与PTSD相关的恐惧记忆异常提供了重要的实验基础。因此，根据这些不同的记忆阶段组织OXT的相关发现可能有助于阐明为什么其在不同研究中的效果存在差异，尤其是当同时考虑脑区、给药时机和先前的压力暴露等因素时。然而，在PTSD背景下解释这些发现时，仍需区分传统的恐惧条件反射研究和包含先前创伤压力的模型，因为压力历史可能会进一步修改OXT的相关效果。
在这篇综述中，我们整合了当前关于OXT调节恐惧记忆过程的相关临床前和临床发现，并对其对PTSD的潜在影响进行了批判性评估，同时探讨了转化医学的挑战和治疗限制。我们并没有将恐惧记忆功能障碍视为PTSD的唯一解释，而是使用恐惧记忆处理的各个阶段作为一个组织框架，来考察基于OXT的干预措施的潜在治疗相关性和转化医学限制。
章节摘要
文献搜索和研究选择
本叙述性综述基于2025年10月至2026年9月期间在PubMed上进行的结构化文献搜索，最后一次搜索更新于2026年9月。此时间段指的是搜索的时间范围，并不限制发表日期。仅考虑了英文文献。对于表1、表2、表3、表4、表5中总结的临床前文献，搜索关键词主要是催产素和与恐惧相关的术语。
创伤性压力与神经生物学失调
虽然经历创伤是PTSD发展的必要条件，但只有部分受创伤的人会随后发展成该疾病（Breslau等人，1998年）。流行病学研究表明，这种风险因创伤类型、先前的创伤经历、性别和其他个体因素而异（Breslau等人，1998年；Liu等人，2017年）。在易感个体中，PTSD的发展和持续性与一系列与压力相关的神经生物学变化有关。
催产素的生物学特性
催产素（OXT）是一种环状九肽，其序列为Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2（分子量1007.2）。在哺乳动物中，OXT主要在视上核（SON）和室旁核（PVN）的大细胞神经元中合成，这些神经元的轴突终止于后脑垂体，在那里活动依赖性释放将OXT释放到循环系统中（Hermesch等人，2024年）。此外，大细胞OXT能神经元的广泛树突分支使得在SON和PVN内部也能释放OXT。
使用PTSD相关压力模型的临床前研究表明，创伤性压力可以改变内源性OXT的信号传导。在SPS大鼠中，血浆OXT浓度显著降低（Wang等人，2018年），而替代性社交挫败压力后对PTSD样表型的易感性与mPFC中OXTR mRNA表达减少有关（Liu等人，2025年）。临床研究也报告了PTSD患者OXT系统的改变。
鉴于临床前研究中观察到的OXT的阶段依赖性效应，临床研究考察了其在早期干预和已确诊PTSD治疗中的潜力。重复鼻内给予OXT（每天40 IU，持续8天）并未显著减少近期经历创伤的样本的PTSD症状，尽管二次分析表明对于急性PTSD症状严重的个体可能具有预防效果（van Zuiden等人，2017年）。
PTSD复杂的病理生理学大大限制了现有疗法的效果。虽然心理治疗仍是首选治疗方法，但创伤记忆的反复激活常常引发严重痛苦并导致患者退出治疗。诸如SSRIs和文拉法辛等药物治疗仅对部分患者有轻微效果，且受到副作用的限制。在这种背景下，OXT系统成为一个有吸引力的治疗靶点，因为它
结论
总之，现有证据表明OXT作为恐惧记忆的调节因子具有阶段和情境依赖性，而不是普遍的抗焦虑或促进消退作用。其效果在不同的记忆阶段、神经回路、给药途径和时机、压力历史以及个体特征上存在显著差异，无论是在临床前还是临床研究中都表现出很大的异质性。尽管OXT可以影响多个相关过程
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号82674995、82204373）、辽宁省科技厅的一般项目（2024-MSLH-427）、沈阳药科大学的Youqing支持项目（YQ202201）对Xiaohang Che的支持，以及沈阳药科大学的本科创新与创业国家培训计划（S202510163053）的资助。
CRediT作者贡献声明
Baihui Wei：负责研究、方法论、项目管理和初稿撰写。Xiaohang Che：负责概念形成、资金筹集、研究、方法论、项目管理、资源协调、监督以及写作和编辑。Xinyi Li：负责研究、方法论和可视化。
利益冲突
所有作者声明本研究是在没有任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
致谢
图形摘要的制作得益于BioRender软件的帮助。
Baihui Wei|Xinyi Li|Xiaohang Che
