TRIM2作为一种非常规干扰素刺激基因通过负调控MDA5信号通路促进甲型流感病毒复制

《Cell Death & Disease》：TRIM2 negatively regulates antiviral immunity by degradation of MDA5 and STAT2 during influenza A virus infection

　　

摘要

本研究鉴定出TRIM2为一种受I型和II型干扰素调控的干扰素刺激基因（ISG）。与大多数ISG典型的抗病毒作用相反，TRIM2在体外和体内均显著增强甲型流感病毒（IAV）的复制。在机制上，TRIM2作为MDA5介导的抗病毒信号通路的负调控因子，部分通过促进MDA5的K48连接多聚泛素化来抑制IFN-β的产生。它通过其CC结构域和Fn结构域与MDA5直接相互作用，促进MDA5在赖氨酸538位点的K48连接多聚泛素化，从而导致其经蛋白酶体降解并进而抑制IFN-β的产生。此外，TRIM2与STAT2相互作用并通过K48连接泛素化使其降解，进一步抑制干扰素信号通路。体内实验表明，TRIM2缺乏可调节宿主对IAV感染的应答，导致病毒载量降低、肺部损伤减轻以及生存率提高。这些发现揭示TRIM2是一种新颖且非常规的ISG，作为宿主抗病毒反应的负调控因子，使其成为对抗IAV感染的潜在治疗靶点。