SIL1通过下调Reelin信号通路关键成分导致皮层神经元迁移缺陷

《Cell Death & Disease》：SIL1 modulates Reelin signaling during cortical neuron migration

　　

摘要

SIL1是内质网分子伴侣BiP的核苷酸交换因子，主要结合新生多肽以促进正确的蛋白质折叠，是Marinesco-Sj?gren综合征（MSS）的致病基因。此前的研究表明，SIL1功能障碍会破坏发育过程中皮层神经元的迁移和定位，从而影响早期新皮层的结构建立。然而，SIL1缺乏导致神经元迁移缺陷的确切机制尚不清楚。鉴于Reelin信号通路在神经元定位和皮层分层中的关键作用，本研究聚焦于阐明其在SIL1缺乏诱导的神经元迁移缺陷中的机制性参与。本研究分析了单细胞测序数据库，以探究SIL1基因在人类皮层发育不同阶段的表达模式。结果表明，在早期皮层发生过程中SIL1表达呈进行性增加，提示SIL1可能在脑发育中发挥作用。进一步的调查表明，Sil1基因敲除显著延迟了小鼠皮层神经元的迁移，并导致新皮层分层异常。利用Sil1敲除小鼠模型，我们进一步证实SIL1缺失会导致Reelin通路关键成分的下调，包括Reelin、ApoER2、VLDLR和Dab1，而对整合素信号蛋白的表达影响不显著。此外，将表达SIL1、ApoER2或VLDLR蛋白的质粒转染Sil1^–/–原代皮层神经元，可挽救其神经元迁移缺陷。总之，这些数据支持SIL1至少部分通过调节包括ApoER2、VLDLR及下游Dab1级联在内的Reelin信号核心成分丰度来调控皮层神经元迁移。