《Neuromuscular Disorders》：Development of Italian centile curves for the North Star Ambulatory Assessment and timed items
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百分位曲线可改善特定人群中运动结局的解读。本研究旨在为杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）男孩建立意大利年龄特异性百分位曲线，涵盖North Star步态评估（North Star Ambulatory Asses
百分位曲线可改善特定人群中运动结局的解读。本研究旨在为杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）男孩建立意大利年龄特异性百分位曲线，涵盖North Star步态评估（North Star Ambulatory Assessment, NSAA）、起立速度（rise-from-floor velocity, RFFV）及10米步行/跑步速度（10-meter walk/run velocity, 10MWRV），并评估其与现有英国参考曲线的一致性。研究数据来自意大利DMD注册登记库，共纳入627例患者（5080次评估），年龄范围为3–18岁。采用广义可加位置尺度形状模型（Generalized Additive Models for Location, Scale and Shape, GAMLSS）估计百分位曲线。与英国数据（限定为5–16岁且积极接受类固醇治疗者）的一致性通过标准差评分（standard deviation score, SDS）偏差及百分位覆盖分析进行评估。NSAA评分约在6岁时达到峰值；RFFV和10MWRV在5岁达到峰值，随后进行性下降。意大利队列与英国百分位曲线存在轻微偏差（均p<0.001）：所有结局的平均SDS值均显著不同，且年龄通过线性和二次效应均与SDS偏差显著相关。意大利百分位曲线将参考数据扩展至更宽的年龄范围。该曲线同时适用于一般患者和类固醇治疗患者，可支持临床试验和真实世界实践。观察到的微小差异，尤其是在计时速度方面，凸显了未来国际协调统一的必要性。
**1. 研究背景与目的**
杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种X连锁隐性遗传病，由抗肌萎缩蛋白基因变异导致肌营养不良蛋白缺乏，进而引起进行性肌无力。历史上，DMD男孩通常在12岁前丧失独立行走能力，中位丧失行走能力（loss of ambulation, LOA）年龄约为8.5岁。糖皮质激素的应用和诊疗标准的改善显著推迟了LOA，但个体间进展异质性仍很大，即使在每日服用类固醇的男孩中，LOA也可在12至14.5岁之间波动。近二十年的自然病史研究采用North Star步态评估（NSAA）、计时项目及6分钟步行试验等工具，揭示了DMD运动功能的非线性进展模式：在6–7岁前，部分男孩的运动功能可能稳定甚至改善，之后才开始下降。这种非线性和异质性进展使得对单次测量结果的解读变得困难。近年来，有学者提出使用百分位曲线可更好地解释不同年龄量表的得分。英国已基于大型队列建立了NSAA、起立速度（RFFV）和10米步行/跑步速度（10MWRV）的百分位及Z评分参考表，年龄范围为5–16岁。然而，不同国家的诊疗标准、人群特征和医疗体系差异可能影响运动轨迹，因此英国曲线能否应用于其他国家的队列尚不明确。本研究的主要目的是利用意大利全国性DMD注册登记库的大型纵向队列，建立3–18岁男孩NSAA、RFFV和10MWRV的年龄特异性百分位曲线；次要目的是评估意大利5–16岁类固醇治疗亚组与已发表的英国参考曲线的一致性。
**2. 研究方法概述**
研究人员从意大利DMD注册登记库中提取2000年9月至2026年5月期间的纵向数据，纳入基因确诊、年龄3–18岁、有NSAA记录且未接受其他疾病修饰治疗（如ataluren、givinostat等）的DMD男孩。最终共627例患者、5080次评估，中位随访4.70年，中位访视8次。数据来自16个国家三级中心，已获各中心伦理委员会批准。运动功能评估包括NSAA总分（0–34分）、起立时间（RFF）和10米步行/跑步时间（10MWR），后两者分别转换为速度RFFV（1/RFF）和10MWRV（10/10MWR）。若患者无法完成任务，时间记录为30秒，速度赋值为0。统计方法采用广义可加位置尺度形状模型（GAMLSS）估计百分位曲线：NSAA经除以34缩放至[0,1]区间后采用零一膨胀beta分布建模；RFFV和10MWRV经倒数变换并缩放后采用零膨胀beta分布建模。模型选择通过贝叶斯信息准则（BIC）和目视检查确定均值、方差及地板/天花板效应的最优参数组合。采用参数bootstrap（1000次重复）量化百分位曲线的95%置信区间。为与英国数据比较，对5–16岁且在访视时积极接受类固醇治疗的亚组进行了三种一致性分析：百分位覆盖分析、平均SDS偏差分析（单样本t检验）和年龄相关SDS偏差分析（二次回归模型）。
**3. 主要结果**
**3.1 年龄特异性百分位曲线**
**3.1.1 NSAA总分**
在3–18岁及5–16岁模型中，NSAA中位轨迹均达到峰值24分，峰值年龄范围5.92–8.17岁，取决于类固醇状态和年龄范围。低百分位（如10th）峰值较低（13–15分）且丧失功能年龄较早（约9.3年），高百分位（90th）峰值可达32–33分，且功能丧失年龄超过16或18岁。类固醇治疗患者的峰值年龄和功能丧失年龄略晚。
**3.1.2 起立速度（RFFV）**
RFFV峰值出现在5–7岁之间，10th百分位峰值约0.087–0.110 s?1，90th百分位峰值约0.396–0.410 s?1。功能丧失年龄随百分位升高而延后，从10th的约6.7–7.3岁到90th的14.7–15.4岁。类固醇治疗组在多数百分位上表现出略高的峰值速度和较晚的功能丧失。
**3.1.3 10米步行/跑步速度（10MWRV）**
10MWRV峰值同样在5–7岁，10th百分位峰值约1.05–1.23（10s?1），90th百分位峰值约2.75–2.80（10s?1）。功能丧失年龄从10th的约7.1–7.9岁到90th的15.7–16.0岁。类固醇治疗组峰值略高、功能丧失略晚。
**3.2 与英国参考曲线的比较**
将意大利5–16岁类固醇治疗亚组的百分位曲线与英国参考曲线进行图形比较，三条曲线均显示整体趋势相似，但存在一定偏移（图4）。
**3.3 百分位覆盖分析**
将意大利观察值低于各英国参考百分位的比例与预期比例比较：NSAA的观察覆盖在各百分位处均略低于预期，最大差值4.89个百分点；RFFV在低百分位处观察覆盖高于预期，但从约14th百分位起低于预期；10MWRV在几乎整个百分位范围内观察覆盖均低于预期，为中位差值最大者（13.76个百分点）。负差值表明意大利参与者中低于相应英国百分位的人数少于预期，即意大利队列功能水平略高。
**3.4 平均SDS偏差分析**
以英国参考曲线为基准计算SDS，单样本t检验显示三个结局的平均SDS均显著偏离零：NSAA平均SDS=0.163（95%CI: 0.133–0.193, p<0.001）；RFFV平均SDS=0.576（95%CI: 0.552–0.601, p<0.001）；10MWRV平均SDS=0.510（95%CI: 0.482–0.539, p<0.001）。表明意大利队列在年龄调整后的功能表现高于英国参考预期。
**3.5 年龄相关SDS偏差分析**
二次回归模型中，线性年龄项和二次年龄项对三个结局的SDS均有显著影响（p<0.001）。年龄解释的变异比例：NSAA为2.7%，RFFV为24.1%，10MWRV为11.6%。预测SDS显示：NSAA呈轻度非线性模式，约13岁达到峰值后轻微下降；RFFV从儿童早期负值逐步上升至青少年期持续正值，且增幅陡峭；10MWRV在儿童早期轻度下降后进入青少年期进行性增加。这表明意大利与英国参考曲线的差异随年龄变化，且在计时速度指标中更为明显。
**4. 讨论与结论**
本研究的意大利特异性百分位曲线证实了DMD运动功能在儿童期和青春期呈现的横断面模式，即早期改善或稳定后下降的非线性进展，并将参考数据从英国的5–16岁扩展到3–18岁，这对纳入年龄更小男孩的临床试验具有重要价值。与英国参考曲线的一致性分析显示，意大利队列总体趋势与英国相似，但存在统计学上显著的轻微偏差，尤其在RFFV和10MWRV等速度指标中，意大利男孩在较大年龄时表现出高于英国参考的年龄调整速度。研究结论指出，英国参考曲线可应用于意大利队列，但偏差因结局和年龄而异；建议未来通过整合多国队列建立国际参考曲线，以正式评估国家层面效应并通过分层或层次建模加以校正，从而实现统一的国际百分位标准，同时保留在临床需要时生成人群特异性估计的能力。
