《Neuropharmacology》：zDHHC11 is a common palmitoyltransferase regulating microglia-mediated neuroinflammation across neurodegenerative diseases
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•zDHHC11是小胶质细胞神经炎症的共同调节因子。•Aβ、LPS和葡萄糖应激在BV2小胶质细胞中激活TLR4/MyD88通路。•棕榈酰化阻断在不同神经退行性疾病刺激下均可抑制细胞因子释放。•沉默Zdhhc11可抑制TLR4/MyD88信号传导和炎症输出。引言神经退行性疾病（
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zDHHC11是小胶质细胞神经炎症的共同调节因子。
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Aβ、LPS和葡萄糖应激在BV2小胶质细胞中激活TLR4/MyD88通路。
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棕榈酰化阻断在不同神经退行性疾病刺激下均可抑制细胞因子释放。
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沉默Zdhhc11可抑制TLR4/MyD88信号传导和炎症输出。
引言
神经退行性疾病（NDs），包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），其特征是中枢神经系统进行性功能障碍。随着人口老龄化，全球神经退行性疾病的负担急剧上升。根据全球疾病负担2021年研究，阿尔茨海默病影响全球约5690万人，预计到2050年这一数字将增至近三倍，达到1.528亿（Qin等，2025）。帕金森病目前影响约1177万人，自1990年以来增加了274%（Wu等，2024）。此外，2型糖尿病（T2DM）相关的认知功能障碍已成为主要公共卫生问题：2024年全球糖尿病患病率高达11.1%（5.89亿人），流行病学数据表明2型糖尿病患者的认知功能障碍风险是常人的1.6倍，总体患病率高达40.8%（IDF，2025）。尽管这些疾病患病率高且致残后果严重，但目前尚无疾病修正疗法，迫切需要识别可作为治疗靶点的共同病理机制。
神经炎症主要由激活的小胶质细胞介导，已成为阿尔茨海默病、帕金森病和糖尿病认知功能障碍（DCI）的共同病理主题。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，正常情况下维持稳态、清除病理性蛋白聚集体并支持突触可塑性。然而，小胶质细胞的异常激活会引发慢性神经炎症级联反应，其特征是过度释放促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α），导致神经元损伤和疾病加速进展（Nie等，2025）。包括NF-κB、NLRP3炎症小体和MAPK在内的共同炎症信号通路已被证实参与其中（Shafi等，2026）。因此，阐明小胶质细胞介导的神经炎症的分子调节因子对于理解共同的神经退行性疾病病理生理学并确定新型治疗靶点至关重要。
蛋白S-棕榈酰化是一种可逆的脂质翻译后修饰，涉及棕榈酸通过硫酯键共价连接到半胱氨酸残基上，由棕榈酰酰基转移酶（PATs）催化，并通过去棕榈酰化酶逆转。作为唯一可逆的脂质修饰，棕榈酰化调节约48%神经系统中蛋白质的膜结合、亚细胞定位、稳定性和功能，包括突触支架分子、离子通道和免疫受体（Peng等，2024）。越来越多的证据将棕榈酰化失调与神经退行性疾病发病机制联系起来，包括阿尔茨海默病中的Aβ代谢、帕金森病中的α-突触核蛋白聚集和多巴胺转运体功能，以及最近发现的糖尿病诱导的认知功能障碍（Cho和Park，2016；Spinelli等，2017）。重要的是，棕榈酰化也调控神经炎症：例如，小胶质细胞NLRP3炎症小体的激活需要依赖棕榈酰化的跨高尔基体网络转运，而SELENOK通过DHHC6介导的棕榈酰化调节CD36的膜定位，影响Aβ吞噬作用（Leishman等，2024；Ouyang等，2024）。然而，关于蛋白S-棕榈酰化是否以及如何在不同神经退行性疾病中广泛参与小胶质细胞介导的神经炎症的系统性证据仍然有限。特别是，是否常见的棕榈酰转移酶在多种神经退行性疾病病因中调节这一过程，仍是一个悬而未决的问题。
为了解决这一问题，我们首先表征了阿尔茨海默病、帕金森病和糖尿病认知功能障碍小鼠模型中的小胶质细胞激活，确认神经炎症是共同特征。使用转录组分析，我们确定了共同信号通路。使用2-溴棕榈酸（2-BP）药理学抑制棕榈酰化减轻了神经炎症反应，支持了这一修饰的功能作用。然后我们筛选了在多种神经退行性疾病模型中共同上调的zDHHC家族棕榈酰酰基转移酶，并通过靶向敲低验证了一个共同候选基因。在本研究中，我们旨在识别一种介导多种神经退行性疾病中小胶质细胞神经炎症的共同棕榈酰转移酶，从而为这些毁灭性疾病提供潜在的治疗靶点。
章节片段
实验动物
APP/PS1转基因雄性小鼠（24周龄，SPF级）用作阿尔茨海默病模型，而8周龄SPF级雄性C57BL/6J小鼠用于帕金森病和糖尿病认知功能障碍模型。对照组为背景、年龄和性别匹配的雄性C57BL/6J小鼠，体重为24 ± 4 g。所有动物均购自北京华阜康生物科技有限公司（许可证号：SCXK（京）2019-0008）。所有动物饲养于天津中医药大学的动物实验中心，
神经退行性疾病中的小胶质细胞激活和促炎表型
为表征不同神经退行性疾病模型中的小胶质细胞激活，我们建立了三种小鼠范式：APP/PS1转基因小鼠作为阿尔茨海默病模型，腹腔注射MPTP作为帕金森病模型，以及高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素（STZ）作为糖尿病认知功能障碍模型。随后评估了所有脑组织中小胶质细胞的密度和形态特征。
讨论
据我们所知，本研究首次提供了系统性证据，证明蛋白S-棕榈酰化是多种病因引起的小胶质细胞激活的共同调节机制。通过三种代表性神经退行性疾病小鼠模型的系统验证，即阿尔茨海默病、帕金森病和糖尿病认知功能障碍，小胶质细胞激活和相关神经炎症反应被确认为这些疾病的共同病理标志。更重要的是，TLR4/MyD88信号传导
CRediT作者贡献声明
罗海婷：撰写-原稿、可视化、正式分析、数据整理、概念构思。江点点：撰写-原稿、可视化、正式分析、数据整理、概念构思。郝志远：软件、方法学、数据整理。卜杰：软件、方法学、数据整理。王佳怡：监督、调查。徐诺：监督、调查。聂璇：监督、调查。张艳君：撰写-审阅与编辑、资源、项目管理。
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经天津中医药大学动物伦理委员会批准。（批准号：TCM-LAEC2022272S0825）
资助
本工作由天津市自然科学基金（编号：25JCQNJC00720）、天津杰出人才项目（编号：JC20230415）、天津市科技创新基地项目（编号：24ZYJDSY002805）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文报告工作的已知经济利益或个人关系。
罗海婷|江点点|郝志远|卜杰|王佳怡|徐诺|聂璇|张艳君|尹清升|庄鹏伟
