N-乙酰半胱氨酸降低甲苯条件性位置偏好并调节青春期大鼠的皮层纹状体活动

《Neuropharmacology》：N-acetylcysteine decreases toluene conditioned place preference and modulates corticostriatal activity in adolescent rats

　　

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  N-乙酰半胱氨酸减少了大鼠对吸入剂的持久性药物环境寻求行为
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  反复暴露于吸入剂降低了前额叶皮层和纹状体的神经元活动
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  N-乙酰半胱氨酸部分恢复了吸入剂暴露后的皮质-纹状体活动

引言

吸入剂使用障碍（IUD）是一个持续存在的健康问题，影响着全球男性和女性青少年（Cruz & Bowen, 2021; Nguyen 等, 2016）。在菲律宾的治疗机构患者中，吸入剂是第五大常用药物（危险药物委员会, 2020–2024），在菲律宾青少年中高度使用，尤其是街头儿童（Miguel-Baquilod, 2004; Njord 等, 2010）。然而，目前尚无针对IUD的已确立药物治疗方案（Lail 等, 2025）。包括IUD在内的物质使用障碍是慢性障碍（Bachi 等, 2025），其特征是禁戒期和复吸期交替出现，据推测这反映了药物对大脑功能产生的持久性变化（Volkow & Blanco, 2023）。因此，了解吸入剂的长期行为学和神经生物学效应对于开发IUD的治疗方案至关重要。

我们此前曾报道，反复暴露于甲苯（吸入剂溶剂中最受研究的成分）会在男性和女性青少年大鼠的长期禁戒期内产生持久的条件性位置偏好（CPP）并损害社交行为（Asis 等, 2025）。就大脑而言，已有研究显示，雄性大鼠急性暴露于甲苯后，与成瘾相关的皮质-纹状体区域（如前额叶皮层、眶额皮层和背侧纹状体）的神经元活动增加，这是通过c-Fos免疫组织化学方法检测到的（Lo & Chen, 2005; Perit 等, 2012）。然而，据我们所知，反复暴露于甲苯对大脑的影响尚未经过研究。

N-乙酰半胱氨酸（NACys）是一种非处方氨基酸补充剂，已被证明在临床试验中可减少尼古丁、大麻、可卡因、安非他命和酒精使用障碍的渴求并缓解戒断症状（Chang 等, 2021; Duailibi 等, 2017; 但见Winterlind 等, 2024）。然而，NACys对IUD的效果尚未在临床上进行测试。在雄性小鼠中，NACys已被证明可以降低急性注射甲苯后的奖赏效应（Wu 等, 2018）。褪黑素是一种具有强效抗氧化特性的非处方吲哚胺激素补充剂（Leung 等, 2020），已被证明可以恢复急性暴露于甲苯的大鼠的树突棘（Montes 等, 2019; Pascual 等, 2011）。褪黑素可降低大鼠对可卡因（Barbosa-Méndez 等, 2021）和海洛因（Alghamdi & Alshehri, 2021）的CPP。然而，NACys和褪黑素均未在逆转慢性甲苯暴露的效应方面进行过探索。

在本研究中，我们通过CPP程序在12天内将男性和女性青少年大鼠暴露于甲苯蒸气中。然后我们评估了在禁戒期持续8天给予NACys或褪黑素是否能降低甲苯诱导的CPP、恢复社交新奇偏好或逆转甲苯诱导的神经元活动变化（使用c-Fos免疫荧光法）。我们的目标是表征甲苯对大脑的持久性影响，并评估NACys和褪黑素作为青少年IUD行为治疗的潜在低成本补充疗法。

章节摘要

动物

从BioLASCO（台湾）购买了21日龄（P21）的Sprague Dawley（SD）雄性大鼠和雌性大鼠，并通过腹腔注射给予治疗。一个单独的雌性大鼠队列从M-CLEA Bioresource（泰国）购买作为后续实验，通过饮水给予治疗，以解决雌性特异性注射诱发应激的可能混杂效应。同性别大鼠被配对饲养在聚丙烯笼中（425 × 266 × 185 mm）

NACys在雄性和雌性中均降低甲苯CPP

我们将雄性和雌性大鼠暴露于3000 ppm甲苯蒸气中6天（在12天的周期内），对照组仅暴露于空气中。与空气暴露组相比，甲苯暴露组雄性和雌性大鼠在D1测试日的CPP评分均更高（图2A；双因素方差分析：药物主效应显著（F_1,44 = 8.597, p = 0.005），性别主效应显著（F_1,44 = 8.964, p = 0.005），但药物×性别交互效应不显著（F_1,44 = 0.220, p = 0.642））。

在D1 CPP测试后，我们每日给予注射

讨论

我们发现，在8天禁戒期内每日给予N-乙酰半胱氨酸，可以在两个性别中（通过不同的给药途径）降低甲苯CPP，而褪黑素对甲苯诱导的行为没有效果。我们展示了与空气暴露对照组相比，雄性甲苯暴露大鼠的DMS中c-Fos密度降低，vlOFC和DLS中呈现降低趋势。NACys处理倾向于逆转这些c-Fos表达的变化。此外，PL和vlOFC中的c-Fos密度

CRediT作者贡献声明

Paul Mark Medina：撰写 – 审阅与编辑、形式分析。Gregory Quirk：撰写 – 审阅与编辑、监督、资金获取、形式分析、概念化。Rohani Cena-Navarro：撰写 – 审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、形式分析、概念化。Ajina Carampel：撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿撰写、可视化、方法学、调查、形式分析、概念化。Joannes Luke Asis：撰写 –

未引用参考文献

Dangerous Drugs Board, 2020; Fujii 等, 2019; McKendrick 等, 2020; Morisot 等, 2018; Piccin and Contarino, 2020; Sidhu 等, 2018。

资金支持

ACC和JLBA获得了菲律宾大学马尼拉校区和科学和技术部 - 菲律宾卫生研究与发展委员会（DOST-PCHRD）分子医学医学博士项目的支持。本工作由DOST-PCHRD的援助资助项目资助，项目编号为SPD-23-00149。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为影响了本论文中报告的工作。

致谢

我们感谢Arturo Bermejo III提供的行政支持。我们感谢Jose Rodríguez-Romaguera博士和Freddyson Martínez-Rivera博士捐赠设备和试剂。我们感谢Luis Rosas-Vidal博士在c-Fos免疫荧光实验方案方面的指导。我们感谢Gabriela Ilona Janairo、Joan Lopez、Adrian Justine Lintag、Tara Isabel Lago、Patricia Johanna Delfin和Princess Sophia Nacional在某些脑区计数c-Fos免疫标记细胞方面的帮助。我们感谢

Ajina C. Carampel|Joannes Luke B. Asis|Johanna C. Munar|Cynthia Grace C. Gregorio|Paul Mark B. Medina|Gregory J. Quirk|Rohani Cena-Navarro