《Neuropharmacology》：Deficiency of synaptotagmin 9 in the hippocampal region induces synaptic damage and cognitive impairment in Parkinson's disease mice via BDNF/TrkB signaling
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•在认知障碍的帕金森病（PD）小鼠的海马区中，Syt9的表达下调。•在海马区敲低Syt9会加剧PD小鼠的认知缺陷，而其过表达则可以改善这些缺陷。•BDNF/TrkB信号通路介导Syt9对突触可塑性和认知功能的保护作用。•Syt9/BDNF/TrkB轴可能是治疗PD相关认知障碍的新
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在认知障碍的帕金森病（PD）小鼠的海马区中，Syt9的表达下调。
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在海马区敲低Syt9会加剧PD小鼠的认知缺陷，而其过表达则可以改善这些缺陷。
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BDNF/TrkB信号通路介导Syt9对突触可塑性和认知功能的保护作用。
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Syt9/BDNF/TrkB轴可能是治疗PD相关认知障碍的新靶点。
引言
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二种常见的神经退行性疾病（Simuni和Okun，2022年）。其发病率正在上升，目前中国 alone 就有超过三百万PD患者。PD的临床表现主要分为运动症状和非运动症状。认知障碍是PD患者中常见的非运动症状之一（Marinus等人，2018年）。轻度认知障碍通常出现在PD的早期阶段，最终高达80%的PD患者会发展成PD性痴呆（PDD），这严重影响了他们的生活质量（Ballinger等人，2016年；Aarsland等人，2003年）。目前PD最常用的临床治疗方法是全身给药左旋多巴。然而，长期使用左旋多巴只能缓解运动症状，还可能引发运动障碍（Ryan等人，2024年）。因此，探索PD早期认知障碍的发病机制对于开发针对性的干预措施至关重要。
PD相关的认知障碍的病理基础不能完全用多巴胺能神经元的退化来解释；它还涉及到神经递质释放和神经元突触可塑性的变化（Oikonomou等人，2025年；Gupta等人，2024年）。认知功能的神经基础在于神经元通过突触进行信息传递和处理。在PD的病理背景下，海马区并非传统意义上的核心病变区域。海马区是空间学习和记忆以及情节记忆的关键脑区（Shi等人，2018年）。此外，PD患者早期就会出现海马区和前额叶的萎缩。记忆受损与海马区萎缩相关，而持续注意力则与前额叶萎缩相关（Bruck，2004年；Apostolova等人，2010年）。
在突触功能的调节中，突触蛋白标签素（Syt）家族起着重要作用。突触蛋白标签素（Syts）是一类位于突触小泡表面的蛋白质。它们与核心SNARE蛋白复合体相互作用，感知Ca2+信号，并调节小泡的外排（Zhou等人，2017年）。迄今为止，已经鉴定出17种具有相似结构的Syt亚型（Wolfes和Dean，2020年）。Syt家族成员通过结合钙离子促进小泡与细胞膜的融合，从而释放神经递质，在膜融合过程中发挥重要作用（Xue等人，2021年）。突触功能障碍被认为是各种认知障碍的关键环节。目前，只有Syt1、Syt3和Syt11被广泛研究（Chen等人，2024年；Courtney等人，2023年）。数据支持Syt在学习和记忆中的作用；例如，Syt3在空间记忆任务中是突触抑制和遗忘的驱动因素（Awasthi等人，2019年）。
该家族的另一个重要成员Syt9在海马区和纹状体中广泛表达，定位于突触小泡膜和致密核心小泡上。Syt9被认为是自发神经递质释放的关键调节因子，其缺乏会导致纹状体神经元中的P物质分泌减少和突触传递效率降低（Seibert等人，2023年；Boateng等人，2025年）。此外，Syt9还能通过与Syntaxin-1A和Tomosyn-1形成复合物来调节小泡融合，Syt9的功能异常也与代谢性疾病中的分泌障碍有关（Roper等人，2015年）。然而，Syt9在PD中的表达变化及其潜在的病理意义仍不清楚。只有同源家族成员Syt11已知在PD中的多巴胺能神经元损伤中起作用，这表明Syt家族成员可能是PD中突触病理的调节因子（Wang等人，2018a）。
神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）及其高亲和力受体肌球蛋白受体激酶B（TrkB）是突触可塑性、神经元存活和认知功能的核心通路（Harward等人，2016年）。在PD中，黑质和纹状体中的BDNF蛋白水平和TrkB的磷酸化程度降低（Jiang等人，2019年），直接导致突触后密度蛋白合成减少和长期增强（LTP）受损（Soman等人，2024年）。外源性补充BDNF或激活TrkB通路可以改善PD模型中的突触功能和认知（Soman等人，2021年）。值得注意的是，BDNF的稳定性和功能依赖于正常的突触微环境。Syt9与BDNF/TrkB通路作为突触小泡功能的核心调节因子之间的间接关联，以及它们在PD相关突触损伤中的潜在作用，尚未得到探索。
因此，我们使用了MPTP诱导的亚急性PD小鼠和A53T α-突触核蛋白转基因小鼠（A53T小鼠）作为评估认知功能的模型。在这两种PD小鼠模型中，海马区神经元中Syt9表达的下调加剧了海马区突触可塑性的损伤，促进了PD相关认知障碍的发展和进展。蛋白质组学测序和随后的药理抑制实验表明，Syt9似乎激活了BDNF/TrkB信号通路，从而影响调节突触可塑性的下游信号级联，从而改善认知。总之，这项研究为改善PD相关的认知功能和发展新的临床干预措施提供了科学依据和新的见解。
章节片段
动物和治疗方法
本研究使用的8周龄雄性C57BL/6J小鼠来自北京伟通励华实验动物技术有限公司。此外，还从上海南方模型生物技术有限公司购买了繁殖小鼠，以建立过表达人A53T突变α-突触核蛋白的转基因小鼠群体（A53T小鼠）。根据初始体重，使用分层随机化方法将小鼠随机分配到实验组。所有动物实验程序均
A53T小鼠表现出认知障碍和海马区突触可塑性损伤
A53T小鼠会出现α-突触核蛋白病理变化和与年龄相关的运动缺陷，使其成为模拟家族性PD的合适模型（Wang等人，2018b）。6个月大的A53T小鼠被用于认知行为测试（图1A）。在新物体识别（NOR）测试中，A53T小鼠的新物体识别指数显著低于同龄的野生型（WT）小鼠（图1B和C，非配对t检验，t(18) = 2.88，p = 0.01）。在Y迷宫新臂探索
讨论
本研究使用A53T转基因小鼠模型和MPTP诱导的亚急性PD小鼠模型系统地研究了PD相关认知障碍的发病机制。我们首次发现Syt9通过影响BDNF/TrkB信号通路和海马区突触可塑性，在PD相关认知障碍的发生和发展中起着关键作用。这些发现不仅更好地说明了PD非运动症状的病理机制
结论
总之，本研究表明PD小鼠的海马区中Syt9表达下调，并在认知功能中起着主要的保护作用。Syt9的缺乏会加剧PD模型中的认知损失和突触损伤，而其过表达则可以改善这些状况。机制上，Syt9似乎在转录后调节BDNF蛋白水平，然后激活下游的TrkB信号通路。BDNF/TrkB通路似乎介导了Syt9对突触的保护作用
CRediT作者贡献声明
Ning Xu：撰写——原始草稿、方法论、正式分析。Chenchen Du：软件、方法论。Yile Li：验证、软件。Wanchen Yang：验证、软件。Wenwen Li：验证、软件。Ruth G. Perez：撰写——审阅与编辑、数据管理。Shuyan Yu：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取。Haiyan Lou：撰写——审阅与编辑、资源管理、资金获取、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的利益冲突或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82473899）的支持。
Ning Xu|Chenchen Du|Yile Li|Wanchen Yang|Wenwen Li|Ruth G. Perez|Shuyan Yu|Haiyan Lou
