硫化氢通过 TrxR1 Cys611 位点 S-硫化抑制 NLRP3 通路缓解 2 型糖尿病血管病变

《Cell Death Discovery》：Hydrogen sulfide promotes S-sulfhydration of TrxR1 and attenuates diabetic vascular remodeling

　　

摘要

糖尿病血管病变是2型糖尿病（T2DM）最严重的并发症之一。越来越多的证据表明，其发病机制与血管平滑肌细胞（VSMCs）在慢性炎症驱动下的表型转化密切相关，在高血糖条件下，这些细胞表现出增强的增殖和迁移活性。虽然硫化氢（H?S）在糖尿病血管病变中的抗氧化和抗炎作用已被广泛认可，但H?S缓解T2DM中异常VSMCs表型的具体机制仍不清楚。我们利用T2DM小鼠以及在高血糖高脂肪（HGHF）条件下培养的小鼠主动脉血管平滑肌细胞（MOVAS）进行研究，发现H?S合成酶半胱硫氨酸γ-裂解酶（CSE）的表达和内源性H?S的产生均显著降低。这些变化伴随氧化应激的增加、NOD样受体含吡啉结构域3（NLRP3）炎性小体的激活以及MOVAS的增殖和迁移能力增强。值得注意的是，H?S供体NaHS能够逆转这些变化。进一步研究蛋白质的S-硫化作用发现，H?S可以促进硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）的S-硫化。通过药理学抑制和恢复实验，我们证明H?S在TrxR1的Cys611位点促进S-硫化，从而调节其酶活性，并影响硫氧还蛋白1（Trx1）–硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）–NLRP3信号通路。这一过程能够抑制炎性小体的激活，进而发挥抗氧化、抗炎、抗迁移和抗增殖作用。我们的研究揭示了一种新的机制，即H?S通过TrxR1在Cys611位的S-硫化以及 subsequent 的Trx1–TXNIP–NLRP3通路的抑制来缓解糖尿病血管并发症，为治疗提供了新的靶点。