β-淀粉样蛋白通过抑制NADPH氧化酶降低红细胞氧亲和力的机制及其与阿尔茨海默病脑缺氧的关联

《Cell Death Discovery》：Amyloid β peptides alter redox status and oxygen transport function of red blood cells

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）患者的脑静脉氧饱和度降低，且随疾病严重程度进展并与认知能力下降相关。然而，这种缺氧的根本原因尚不清楚。β-淀粉样蛋白（Aβ₄₂）及其具有异构 Asp7 的病理性异构体（isoAβ₄₂）在脑内的积累是 AD 的关键病理因素。鉴于红细胞（RBCs）是血流中 Aβ 的主要载体，且其 Aβ₄₂ 负载随年龄增长和 AD 发展而增加，我们研究了 Aβ₄₂ 和 isoAβ₄₂ 的结合是否影响人红细胞的氧气运输。在此，我们首次证明，高水平的β-淀粉样蛋白与红细胞结合会降低血红蛋白的氧亲和力，并减慢氧气释放速率。血红蛋白氧亲和力的降低是由活性氧（ROS）水平下降引起的。因此，Aβ₄₂ 结合会降低血红蛋白的谷胱甘肽化及其α-螺旋含量，而 isoAβ₄₂ 则降低 NO 水平并改变血红蛋白的血红素状态。重要的是，抑制 NADPH 氧化酶可消除 Aβ 对 ROS、氧亲和力和α-螺旋含量的影响。因此，我们提出β-淀粉样蛋白主要通过抑制 NADPH 氧化酶活性来损害红细胞的氧亲和力。此外，我们在 AD 转基因 APP/PS1 小鼠模型中发现，红细胞表面的 Aβ₄₂ 量与细胞内 ROS 水平呈负相关。本研究揭示了 Aβ₄₂ 在调节血红蛋白 - 氧亲和力及红细胞释氧方面的新作用，提示了阿尔茨海默病中报告的血液氧饱和度降低的潜在机制之一。