《Neuropharmacology》：Psychoneuroimmunology of glioblastoma: How emotional states shape tumor biology
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心理神经免疫学（Psychoneuroimmunology）领域日益认识到心理与生理过程之间的动态交互作用对健康具有重要调节意义。情绪失调可通过调节神经免疫通路影响胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的进展。慢性应激及抑郁等负性情绪状态可引发糖皮
心理神经免疫学（Psychoneuroimmunology）领域日益认识到心理与生理过程之间的动态交互作用对健康具有重要调节意义。情绪失调可通过调节神经免疫通路影响胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的进展。慢性应激及抑郁等负性情绪状态可引发糖皮质激素（glucocorticoids）和儿茶酚胺（catecholamines）等应激介质的持续释放，这些介质通过激活促炎通路并损害免疫监视功能来塑造肿瘤微环境（tumor microenvironment），进而可能影响肿瘤进展。表观遗传学改变与炎症反应将心理困扰与胶质瘤生物学联系起来。靶向神经免疫通路及炎症介质为GBM提供了新的治疗策略，而关注患者情绪健康可能改善GBM患者的预后及生活质量。
一、研究背景与现存问题
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见且最致命的原发性脑肿瘤，占所有颅内肿瘤的12%–15%，占所有星形细胞肿瘤的一半以上，全球年新发病例超过32.2万例。近年来，心理神经免疫学（Psychoneuroimmunology）研究表明，慢性应激、抑郁和广泛性焦虑障碍（Generalized Anxiety Disorder, GAD）等负性情绪状态可通过神经内分泌、免疫和神经递质通路影响GBM的发生与进展。然而，现有文献中关于情绪障碍如何与GBM的生化、免疫及病理生理特征相互作用的详细机制研究仍十分匮乏。此外，将心理社会干预整合到标准肿瘤治疗中的实践仍十分有限，针对应激诱导的肿瘤微环境调节的药理学策略也尚未充分探索，这构成了转化研究中的关键空白。因此，本研究旨在弥合这一缺口，探索情绪调节在GBM进展中的分子机制，识别新的治疗靶点，并推动心理社会与生物医学联合策略的发展。
二、研究内容与结论
研究人员开展了一项叙述性文献综述，系统检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar等数据库，覆盖2020年1月至2026年3月期间的文献，并辅以ClinicalTrials.gov上正在进行和已完成临床试验的定向检索。研究采用MeSH描述符与自由文本关键词组合的检索策略，围绕GBM生物学、神经调节、神经递质、神经炎症、心理困扰、抑郁和焦虑等主题展开。纳入标准包括：体外、体内或计算机模拟评估神经递质与GBM进展相互作用的研究；描述GBM细胞增殖和肿瘤微环境中免疫细胞与神经递质释放和表达相关细胞分子机制的研究；描述应激与GBM并发动物模型及神经免疫机制的研究；提供能影响GBM和心理困扰相关微环境的分子或药物信息的研究；以及探讨GBM与神经免疫调节双向关系的综述和临床试验。
研究人员通过定性分析，将研究发现归纳为四个主题领域：情绪调节在GBM中的分子机制、介导心理困扰的神经炎症通路、双向交互作用中的关键神经递质系统，以及当前的临床瓶颈和未来研究方向。研究得出以下主要结论：情绪失调与GBM之间存在双向反馈回路，GBM进展及其免疫抑制微环境可驱动神经炎症，肿瘤来源的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）以及肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）和小胶质细胞可改变边缘系统和前额叶回路的突触可塑性，直接诱导抑郁表型和情绪失调；反之，持续的心理困扰可触发下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴和交感神经系统（Sympathetic Nervous System, SNS）的过度激活，系统性释放儿茶酚胺和糖皮质激素，下调抗肿瘤免疫监视，并通过神经-肾上腺素能信号直接促进GBM增殖、侵袭和血管生成。这一自放大循环意味着情绪障碍不仅是诊断后的心理反应，更是肿瘤活动的直接生物学后果。
三、关键技术方法
本研究采用叙述性文献综述方法，基于结构化检索策略，涵盖PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar等多个电子数据库，并辅以ClinicalTrials.gov的定向检索。检索时间范围为2020年1月至2026年3月。研究仅纳入英文发表的文章，通过标题和摘要初步筛选，随后进行全文评估，依据纳入和排除标准进行严格筛选。关键评估优先考虑方法学透明度、药理学参数跨模型一致性以及研究的转化阶段。
四、研究结果
4.1 从脑回路到肿瘤生物学：情绪调节在GBM中的分子机制
研究人员发现，参与情绪和认知调节的神经信号通路对GBM进展具有功能性影响。前额叶皮层、海马体和岛叶皮层等脑区高度易受肿瘤浸润和神经炎症重塑的影响。临床上，近90%的胶质瘤患者出现认知功能障碍，尤其是GBM患者，这与较差的预后和生活质量下降密切相关。研究表明，GBM细胞、神经元和免疫细胞之间通过谷氨酸、去甲肾上腺素等神经递质以及IL-6和TNF-α等促炎细胞因子介导的双向分子交互作用，进一步加剧神经功能障碍。慢性应激、焦虑和抑郁可破坏HPA轴、自主神经系统和免疫调节，从而促进全身性和神经炎症反应。研究人员强调，中枢神经系统与GBM之间的相互作用并非单向的自上而下信号级联，而是一个动态的双向反馈回路。一方面，GBM进展及其免疫抑制微环境驱动神经炎症，肿瘤来源的促炎细胞因子和神经递质改变边缘系统和前额叶回路的突触可塑性，直接诱导抑郁表型；另一方面，持续心理困扰触发HPA轴和SNS过度激活，系统性释放儿茶酚胺和糖皮质激素，下调抗肿瘤免疫监视，促进GBM增殖、侵袭和血管生成。Fu等人（2020）的研究表明，来自焦虑和抑郁评分较高患者的GBM细胞在体外表现出增强的增殖和侵袭能力，包括更大的肿瘤球、增加的EdU掺入以及CD44和波形蛋白等间质标志物的上调。Staub-Bartelt等人（2024）的前瞻性队列研究显示，手术干预后患者及其亲属的焦虑和抑郁持续升高，SF-36和HADS量表评估的身心健康领域显著下降。
4.2 遗传、表观遗传、环境和性别因素对GBM与精神结局的影响
研究人员指出，GBM患者情绪结局的显著个体间差异指向性别差异、遗传/表观遗传易感性和环境缓冲因素的复杂调节机制。性别差异是一个关键生物学决定因素：男性GBM发病率和预后较差，而女性常表现出不同的小胶质细胞极化谱、差异性的HPA轴反应性和雌激素介导的神经保护信号。在分子水平上，个体韧性与脆弱性的差异受遗传和表观遗传变异调节。BDNF（Val66Met变异）、FKBP5以及促炎细胞因子基因（IL-6和TNF）的功能性多态性决定了神经内分泌和突触破坏的严重程度。NR3C1（糖皮质激素受体）基因甲基化和microRNA介导的炎症级联调节进一步微调这一反应。环境方面，病前精神脆弱性与心理社会资源相互作用：高认知储备、强大的社会支持和适应性应对策略可作为缓冲因素。Dinapoli等人（2024）在意大利GBM患者队列中发现，被归类为“困扰”的患者在精神幸福感和韧性方面得分显著低于非困扰个体，且较高韧性与延长总生存期显著相关（p=0.025）。此外，GBM诊断后第一年自杀风险最高，风险决定因素包括高龄、男性和幕上肿瘤位置。
4.3 神经炎症与GBM进展
研究人员发现，慢性心理困扰与持续神经炎症相关，其特征是循环中IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高。这些细胞因子破坏情绪调节相关神经回路，并在GBM中同样上调，表明慢性情绪应激与肿瘤相关神经炎症之间存在共享的炎症特征。在GBM微环境中，去甲肾上腺素、皮质醇、P物质和CGRP等神经内分泌应激介质与肿瘤细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和浸润免疫细胞相互作用，调节控制增殖、血管生成、免疫逃逸和肿瘤适应的通路。IL-6通过激活JAK/STAT3信号轴，诱导肿瘤促进基因转录，维持自我强化反馈回路，是GBM进展的核心驱动因素。Siltuximab（一种抗IL-6单克隆抗体）目前正在胶质瘤中进行研究。IL-1β通过激活NF-κB和STAT3信号促进GBM进展，刺激IL-6和CXCL8表达，并上调ICAM-1和VCAM-1等粘附分子。Anakinra（IL-1受体拮抗剂）在GBM和免疫细胞中可减少炎症基因表达、增殖和迁移能力。TNF-α在GBM模型中已成为有前景的治疗靶点，L19-TNF（一种胶质瘤靶向细胞因子-抗体融合蛋白）与CCNU联合在鼠模型中诱导了稳健的肿瘤消退。
4.4 GBM发展的神经调节机制
研究人员系统总结了六种主要神经递质系统在GBM中的作用。谷氨酸系统中，GBM细胞表现出代谢转变，促进细胞外谷氨酸过度积累，通过NMDA和AMPA受体驱动神经元过度兴奋和神经毒性，同时激活支持增殖和侵袭的信号程序。系统Xc?（胱氨酸-谷氨酸反向转运体）将兴奋性毒性与肿瘤抗氧化优势耦合。Perampanel（非竞争性AMPA受体拮抗剂）与替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）联合在鼠模型中降低了侵袭性并提高了生存率。GABA系统中，GABA能信号可明显促进肿瘤发生，GABA能激动剂通过NOS2激活加速肿瘤进展。NKCC1（SLC12A2）上调驱动Cl?积累和去极化，布美他尼（NKCC1抑制剂）可消除胶质瘤脑中的GABA诱导去极化。低剂量蝇蕈醇（GABAA激动剂）可减少肿瘤负荷并延长生存，同时部分恢复焦虑样和认知行为读数，而高剂量蝇蕈醇则恶化肿瘤进展和行为损伤。血清素系统中，5-HT2A激活可促进有丝分裂活性，而拮抗作用可减少增殖并诱导凋亡。氟西汀（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）触发GBM凋亡，与膜重塑和膜联蛋白V信号相关，并与TMZ具有协同作用。多巴胺系统中，DRD2拮抗作用显示出转化前景，ONC201在复发GBM中实现了可测量的瘤内暴露和令人鼓舞的反应。DRD1激动剂（SKF83959）通过PLC/IP?依赖性Ca2?动员诱导胶质瘤凋亡。在慢性应激模型中，升高的多巴胺和DRD2上调激活ERK1/2，抑制GSK3β，促进β-catenin激活，匹莫齐特（DRD2拮抗剂）可逆转这些效应并增强TMZ疗效。去甲肾上腺素系统中，NE通过Twist1上调促进细胞外基质沉积和上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），增强向周围脑组织的浸润。NE以浓度依赖性方式增加胶质瘤干细胞样细胞（Glioma Stem-like Cells, GSCs）的自我更新，α1拮抗剂（哌唑嗪）和泛α阻断剂（酚妥拉明）可选择性阻断这一效应，而β阻断剂（普萘洛尔）影响甚微。NE还促进分化胶质瘤细胞（Differentiated Glioma Cells, DGCs）向GSCs的去分化。乙酰胆碱系统中，烟碱受体激活通过EGFR/AKT促进GBM存活/增殖。胆碱能神经元可与GBM细胞形成突触样接触，ACh刺激通过CHRM3（M3受体）驱动Ca2?振荡和转录重编程，促进运动性和侵袭性，CHRM3过表达与较差生存相关。
五、讨论与结论
研究人员指出，当前证据的转化局限性需得到充分认识。临床前动物模型无法完全重现人类情感和存在性困扰，啮齿动物行为学检测仅能提供人类抑郁的粗略替代指标，且物种特异性神经免疫结构差异阻碍了跨物种转化。同基因啮齿动物模型无法反映人类瘤内异质性，而免疫缺陷异种移植模型缺乏研究神经免疫调节所需的完整免疫系统。体外平台缺乏全身性神经内分泌调节、功能性血管网络和系统性免疫交互。人类观察性研究虽具有生态效度，但固有地易受皮质类固醇剂量变异、解剖肿瘤负荷、手术范围和病前精神特质等残余混杂因素影响，无法得出确定性因果推断。目前，ClinicalTrials.gov上使用“胶质母细胞瘤与抑郁”或“胶质母细胞瘤与焦虑”等术语检索仅获得十二项正在进行、招募中或已完成的临床试验，表明该领域临床研究严重不足。研究人员强调，将心理困扰从GBM不可避免的副产品重新定义为动态、可调节的患者护理领域，将改变临床范式。未来研究必须优先开展前瞻性、性别分层纵向研究，整合多组学分析与标准化心理测量评估，以揭示调节性生物标志物，开发预测性风险分层模型和个性化心理肿瘤干预措施，增强韧性并减轻GBM患者的精神病学发病率。
