植物病原真菌模式生物揭示尼曼-匹克C型病的跨物种脂质依赖性形态发生机制

《Communications Biology》：A Colletotrichum orbiculare-based fungal model recapitulates conserved cellular defects of Niemann–Pick type C disease and enables therapeutic evaluation

　　

摘要

尼曼-匹克C型病是一种由NPC1或NPC2基因突变引起的致死性溶酶体贮积症，可导致脂质蓄积及进行性神经退行性病变。目前的哺乳动物模型虽能重现主要病理特征，但受限于病程漫长且通量较低。在此，我们建立了植物病原真菌Colletotrichum orbiculare作为尼曼-匹克C型病的一种可规模化的真核模式生物。将疾病相关突变引入真菌NPC1或NPC2同源基因后，其致病性完全丧失，表明NPC功能障碍损害了宿主入侵所必需的脂质依赖性形态发生。相反，人类NPC1可部分恢复真菌的感染能力。这些发现共同支持了NPC依赖性细胞过程在不同生物界间具有功能保守性。Miglustat（美格鲁特）和2-羟丙基-β-环糊精通过不同的脂质途径恢复致病性。这些互补的修复方式表明，NPC1和NPC2功能障碍汇聚于与肌动蛋白组织密切相关的脂质依赖性形态发生过程。通过将脂质代谢、肌动蛋白组织和药理学干预与可测量的感染结果相联系，该真菌模型为机制研究与治疗探索提供了一个操作简便且可扩展的平台。