巴西单中心53例戈谢病（Gaucher disease, GD）队列的并发症与死亡：酶替代治疗下GD1恶性肿瘤驱动死亡、GD2均在15个月龄前死亡及GD3癫痫猝死

《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Insights into morbidity and mortality in Gaucher disease: a cohort study

　　

对53例患者的巴西单中心戈谢病（Gaucher disease, GD）回顾性队列研究。尽管接受酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT），GD1的死亡由恶性肿瘤驱动。尽管多数病例接受ERT，所有GD2患者均在15个月龄前死亡。GD3死亡发生于27岁时的癫痫猝死（Sudden Unexpected Death in Epilepsy, SUDEP）。

研究背景：戈谢病（Gaucher disease, GD）是一种罕见的常染色体隐性遗传先天性代谢缺陷。GBA1基因（OMIM #606463）致病性变异损害溶酶体酶酸性β-葡萄糖脑苷脂酶（acid β-glucocerebrosidase, GCase; EC 3.2.1.45）活性，导致葡萄糖脑苷脂（glucosylceramide）和葡萄糖鞘氨醇（glucosylsphingosine）在脾、骨髓、肝和中枢神经系统巨噬细胞溶酶体内蓄积。临床表型和疾病严重程度高度可变，受遗传变异、残余酶活性、发病年龄和治疗时间影响。GD历史上分为三型：GD1非神经元病性，表现为脾、肝和骨髓内脏贮积；GD2急性起病神经系统症状合并内脏病，通常2岁前死亡；GD3合并内脏贮积与慢性进展性神经损害，生存期长于GD2但仍降低。当前证据支持GD为临床和表型连续谱。疾病特异性治疗包括酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）和底物减少治疗（substrate reduction therapy, SRT），可改善临床结局并降低死亡率。新兴治疗包括氨溴索（ambroxol）用于GD3神经表现和基因治疗，数项靶向GBA1的腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）项目处于临床前或早期研发，GALILEO-3（FLT201）是目前唯一III期试验。除治疗进展外，全面评估并发症仍关键：在接受ERT或SRT患者中描述并发症和死亡模式对理解疾病进展和优化治疗策略至关重要。患者生活的社会和环境背景，包括专科可及性、社会经济状况和地理位置，也影响长期结局，对中低收入国家罕见病患者尤其相关。在此背景下，研究人员在巴西里约格兰德杜苏尔州阿雷格里港GD转诊中心（CREDG-RS）对2003至2023年队列进行并发症和死亡评估。

研究人员开展回顾性队列研究，得出GD并发症与死亡呈表型依赖，GD1死亡由恶性肿瘤驱动，GD2均在15月龄前死亡，GD3唯一死亡为SUDEP；其意义是为巴西公共卫生环境下常规多学科监测提供依据。

关键技术方法概述：研究人员开展回顾性队列研究，样本来自巴西阿雷格里港Hospital de Clínicas de Porto Alegre的GD转诊中心CREDG-RS，纳入2003—2023年随访的全部GD类型患者，共53例。收集GD类型、临床表现、人口学（年龄、性别）、基因型、治疗史、死亡年龄、并发症和死亡原因；Ashkenazi Jewish祖先由患者或家属报告。GBA1变异采用Sanger测序和Ion Torrent PGM^?大规模平行测序鉴定。生存分析采用Kaplan–Meier法、log-rank检验，必要时Gehan-Breslow检验，p < 0.05为显著，使用GraphPad Prism 8.0分析。研究获伦理批准CAAE 2019–0219，并获书面知情同意。

3.1 Demographic profile（人口学特征）：通过队列描述，53例患者中男30例；GD1 45例，GD2 4例，GD3 4例。GD1中位年龄45岁（IQR 25，范围15–75），GD2 0.42岁（IQR 0.63，范围0.1–0.8），GD3 26岁（IQR 12.8，范围5–32）。GD1中位治疗时间14年（IQR 8），GD2 0.4年（IQR 0.3），GD3 22年（IQR 12）。仅1例报告Ashkenazi Jewish祖先。结论：队列以GD1为主。

3.2 Treatment（治疗）：通过治疗记录分析，无患者接受氨溴索或造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplantation, HSCT）。45/53（85%）接受ERT，其中velaglucerase alfa 2例、taliglucerase alfa 8例、imiglucerase 35例；SRT中 eliglustat 1例（研究后）和miglustat 2例。5例未接受ERT或SRT（GD1=1，GD2=4）。3例仅接受SRT者均为GD1；无患者同时接受SRT和ERT。结论：大多数患者接受ERT，少数SRT，无联合治疗。

3.3 Comorbidities（并发症）：通过病历和ICD-10定义非GD自然史诊断，GD2因寿命短未分析。GD1中最常见为精神（32/45，71%）、代谢/内分泌（31/45，69%）和心血管（27/45，60%）；胆囊病27%（12/45），胆石症为主，58%（7/12）发生胆囊炎并胆囊切除；超重/肥胖49%（22/45）。3例同胞携带TPM1基因p.Arg21Leu杂合致病性变异，表现为肥厚型心肌病，均无症状并接受心脏随访。精神科以抑郁和物质滥用最常见。MGUS在GD1中占6%，1例进展为多发性骨髓瘤并成为最终死因。GD3呈不同特征，包括营养不良和矮小；两例GD3同胞有β-thalassemia。结论：GD1并发症负担高，GD3有独特代谢/血液共病。

3.4 Mortality（死亡率）：通过Kaplan–Meier和死亡病例分析，9例（17%）死亡（GD1=4，GD2=4，GD3=1）。GD1生存显著优于其他亚型（log-rank χ²=82.37，p < 0.0001），中位生存未达到（77%删失）；GD2在15月龄前100%死亡（中位5.5月），生存下降最陡（Gehan-Breslow χ²=80.14，p < 0.0001）；GD3死亡率25%（1/4，27岁死亡），中位生存未达到（75%删失），呈中间轨迹，与GD1和GD2相比趋势显著（log-rank trend χ²=16.58，p < 0.0001）。死亡率梯度为GD1 < GD3 < GD2；GD2对GD1的风险比（hazard ratio, HR）为5.1，95%置信区间（confidence interval, CI）3.0–8.8。GD1死亡者均为男性，3/4至少携带一个p.Asn409Ser，初始肝脾大，诊断年龄中位62岁（50–64），ERT时间短；死因为多发性骨髓瘤、肺癌、败血症、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCA）。GD2死因为败血症、呼吸衰竭、呼吸衰竭、肝衰竭；复合杂合基因型p.[Leu483Pro];[Leu483Pro;Ala495Pro;Val499=]中位死亡2月，纯合p.Leu483Pro中位11.5月。GD3为27岁男性，终身ERT，死于SUDEP。结论：死亡呈表型依赖，GD1为癌症驱动，GD2为婴儿早期死亡，GD3为神经相关猝死。

4.1 Mortality findings（死亡发现）：研究人员将本队列与文献比较，GD1死亡者共享男性、3/4至少一个p.Asn409Ser、肝脾大、诊断年龄大、ERT时间短；主要死因为恶性肿瘤，4例中3例死于癌症——HCA、多发性骨髓瘤和肺癌。HCA患者无感染性肝炎、酒精滥用或铁过载，GD被视为主要促发因素；肺癌患者有长期吸烟史，不能排除GD与环境致癌物协同。与其它GD队列相比，尽管诊断晚，死亡病因和生存相似。

4.2 Comparison with Brazilian administrative-data cohort（与巴西行政数据队列比较）：Borin et al. 报告1234例巴西GD患者16年回顾性分析，基于统一卫生系统（Unified Health System, SUS）行政数据库至2022年，纳入ICD-10 E75.2并使用ERT/SRT者。其1、5、10、15年总生存率分别为98.8%、95.9%、92.3%、89.4%，与本队列GD1良好长期生存一致，支持巴西公共政策普遍可及ERT和SRT的有效性。其多变量Cox分析显示帕金森病（HR 12.2）、肝大（5.67）、血小板减少（5.92）和脾切除（7.28）为最强死亡预测因子，单变量信号包括癌症（15.4）、糖尿病（26.4）和心血管病（6.12）。这些外部验证本队列关切：GD1心血管60%和代谢/内分泌69%并发症可带来超额死亡；GD1恶性肿瘤死亡与癌症高HR呼应；GD3神经负担与帕金森病作为死亡驱动相呼应。两种设计互补：行政数据ICD-10 E75.2和SUS发药记录不区分三种表型，将GD视为单一实体；本研究分子确诊、深度表型，能提供亚型特异生存估计、基因型-表型关联和死因，如MGUS进展多发性骨髓瘤、TPM1变异相关肥厚型心肌病三同胞、β-thalassemia与GD3共分离、GD3 SUDEP和显著精神负担。Borin et al. 提供药物流行病学概览，本研究提供按亚型解析的临床对应。

4.3 GD2 prognosis and infant-mortality context（GD2预后与婴儿死亡背景）：GD2预后严峻，本队列全为男性；复合杂合基因型患者中位死亡2月，短于纯合p.Leu483Pro的11.5月。复合杂合表型严重造成诊断困境，部分患者起初仅轻度神经损害，难以区分急性GD2与更衰减的神经元病型；临床团队基于同情使用启动ERT以减轻系统症状，也提出治疗一致致死疾病的伦理问题。生存曲线显示15月龄前100%死亡（中位5.5月），在小组限制下ERT未改变预后，符合神经轨迹。GD2预后能否由GBA1基因型可靠预测仍有争议。巴西婴儿死亡主要集中于新生儿期，死因为先天性异常、母体因素、早产和围产感染；本研究GD2则多见多系统衰竭，主要为呼吸或肝衰竭。

4.4 GD3 mortality and SUDEP（GD3死亡与SUDEP）：本年轻GD3队列死亡仅1例，27岁男性尽管终身ERT仍死于SUDEP。埃及队列报告类似GD3不明原因死亡归因SUDEP。GD3神经轨迹异质，长期随访显示尽管内脏对ERT持续反应，仍有中枢神经系统、肺和淋巴结受累。Kaplan–Meier中GD3生存曲线位于GD1和GD2之间（p < 0.0001）。该例强调现有治疗局限：ERT可能解决非神经症状，但可能不能预防GD3神经介导死亡。

4.5 Overall analysis（总体分析）：本研究说明中等收入国家管理GD的现实挑战。优势包括南巴西GD患者代表性样本、临床与基因型相关、并发症负担与死亡关系的独特分析、治疗和未治疗患者死亡的详细描述。局限为回顾性队列设计和样本量：虽Kaplan–Meier稳健捕捉亚型生存，但GD2和GD3亚组小，限制中位生存估计精度，无法正式统计建模生存、治疗效应或基因型-表型关联。对于高度异质GD，深度表型和分子确认是内部效度主要决定因素，转诊中心队列仍是描述自然史的重要补充。研究发现该人群并发症负担大，需要多学科照护，符合罕见慢性病成人更广泛支持照护需求。

研究结论翻译：本GD队列的并发症谱和死亡原因呈表型依赖。GD1患者表现为多种并发症——主要为代谢、心血管和精神——而死亡由肿瘤和肝脏疾病驱动。GD2的自然史由神经表型主导；酶替代治疗仅针对疾病内脏成分，所有患者均在15月龄前死亡。GD3患者主要表现为代谢并发症，唯一死亡为成年早期SUDEP。本回顾性研究代表本转诊中心治疗人群，与来自北美和欧洲队列的GD国际文献一致。它为未来研究提供连贯证据基础和临床基线，并支持将神经、肿瘤、心血管和代谢并发症的系统性多学科监测作为巴西公共卫生环境中GD护理常规组成部分。