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聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是由疾病相关基因中病理性CAG重复扩增引起的致死性神经退行性疾病。其特征为进行性运动功能障碍，通常为晚发。尽管已提出多种机制，但越来越多的证据表明，脂质失调促进神经元功能障碍与变性。脂质对脑发育和稳态至关重要，脂质代谢紊乱涉及多种神
聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是由疾病相关基因中病理性CAG重复扩增引起的致死性神经退行性疾病。其特征为进行性运动功能障碍，通常为晚发。尽管已提出多种机制，但越来越多的证据表明，脂质失调促进神经元功能障碍与变性。脂质对脑发育和稳态至关重要，脂质代谢紊乱涉及多种神经退行性疾病。在polyQ疾病谱系中，Huntington病（HD）研究最为充分，并显示脂质通路改变与神经元病理之间存在强关联，而脂质失调在其他polyQ疾病中的作用仍较不明确。在本综述中，研究人员总结中枢神经系统（CNS）中脂质的关键功能，综合已报道的polyQ疾病中的脂质改变，并评估靶向脂质代谢的治疗潜力。
聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一类由疾病相关基因中CAG三核苷酸重复病理性扩增引起的致死性神经退行性疾病，包括Huntington病（HD）、脊髓小脑共济失调（SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17）、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩（DRPLA）和X连锁脊髓延髓肌萎缩（SBMA）。这些疾病虽临床和解剖异质，但共享中年起病、进行性神经退行、运动和非运动功能损害等特征，提示存在汇聚性polyQ毒性机制。既往研究多关注转录组和蛋白质组改变，而脂质组变化在polyQ疾病中相对未充分探索。脂质占脑干重约50-60%，参与膜结构、能量供应和信号调控；脂质代谢紊乱与AD、PD、HD等CNS疾病相关。因此，研究人员整合polyQ疾病脂质相关发现，区分关联性标志与机制性证据，指出知识空白和方法局限，并提出未来研究优先方向。
该综述总结CNS脂质功能，综合各polyQ疾病已报道的脂质改变，并评估靶向脂质代谢的治疗潜力。研究人员认为，脂质稳态破坏是polyQ疾病反复出现的特征，并可能主动参与发病；在HD、SCA1、SCA3和SBMA中，功能研究显示调控脂质通路可改善疾病相关表型。其意义在于提出可检验假设，强调单细胞和空间脂质组学的重要性。
关键技术方法不超过250字：该综述整合患者血液、脑脊液、死后脑组织及肝、肌肉样本，并纳入多种动物模型，如Drosophila、R6/1、R6/2、YAC128、HdhQ111、Q175/Q7、Q140/Q140、LacQ140、STHdh Q111 striatal cells、B05 SCA1、Atxn2-CAG100-KIN、MJD84.2、KIQ300、YACQ84、AR113Q等，以及细胞模型。主要方法包括靶向和非靶向脂质组学、转录组学、蛋白质组学、血清代谢组学、气相色谱、单核RNA测序（snRNA-seq）、基质辅助激光解吸/电离质谱成像（MALDI-MSI）空间脂质组学、诱导多能干细胞（iPSCs）和类器官模型。样本队列来源包括患者血液、脑脊液、死后脑组织（纹状体、额叶、白质皮层、脑室下区、小脑、脊髓等）、肝和肌肉。
研究结果如下。
脂质在脑中的功能。Fatty Acids：脂肪酸是复杂脂质合成的基本构件，分为饱和和不饱和脂肪酸；多不饱和脂肪酸（PUFAs）包括DHA和ARA，DHA对神经元存活、离子通道调节、细胞信号、质膜完整性和神经保护关键。Glycerolipids：甘油酯包括MAG、DAG和TAG；DAG参与膜形成和突触囊泡循环并作为第二信使，TAG是主要能量储存形式，储存在脂滴（LDs）中，LDs可保护细胞免受毒性脂肪酸积累损伤。Glycerophospholipids：甘油磷脂（GPs）包括PC、PE、PS和PI等；PC支持膜融合、运输、内吞和髓鞘化，PE可生成内源性大麻素，PS促进神经元存活和突触发生，磷酸肌醇调节电信号和神经递质释放，心磷脂支持线粒体内膜。Sphingolipids：鞘脂包括ceramide、sphingomyelin、gangliosides和sulfatides等；ceramide与S1P平衡、sphingomyelin与ceramide平衡对脑生理和突触通讯关键，gangliosides参与神经发育和再生，sulfatides参与髓鞘形成和稳定。Sterols：固醇具有四环结构，胆固醇是CNS最丰富固醇，参与膜和髓鞘形成、突触发生；CNS局部合成胆固醇，星形胶质细胞产生apoE并分泌，神经元通过LDL受体家族摄取。
Huntington’s Disease：HD由HTT基因外显子1中CAG重复扩增引起，mHTT蛋白N端polyQ延长，纹状体中型棘神经元最易受损。动物模型和患者组织显示广泛脂质稳态改变，转录组和蛋白质组研究也发现脂质代谢通路失调；mHTT与脂质相互作用改变膜流动性，但其间接或直接机制仍不清楚。
PolyQ spinocerebellar ataxias：SCAs为常染色体显性遗传神经退行性疾病，常累及小脑神经元；其中SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17为polyQ疾病。SCA1：Blot et al.在B05小鼠中显示鞘脂失调参与Purkinje细胞变性，Sphk1缺失部分挽救前小脑Purkinje细胞萎缩；患者中报告血清LDL和总胆固醇增加。SCA2：Rodriguez-Gra?a et al.在临床队列中报告患者总胆固醇/HDL胆固醇比值降低，起病年龄与TAG、总胆固醇和LDL胆固醇正相关，临床严重度与HDL胆固醇及总/HDL比值相关；Atxn2-CAG100敲入小鼠小脑ceramide减少、长链鞘磷脂增加，CERS1、CERS2和aSMase降低，ELOVLs下调；脊髓中胆固醇生物合成受抑制。SCA3：APOE多态性可修饰起病年龄，ε2等位基因与更早起病相关；YACQ84小鼠血液脂质改变，患者血清脂肪酸代谢相关代谢物扰动；Putka et al.发现患者小脑总脂质减少，髓鞘富集脂质sulfatide减少，KIQ300小鼠重现，而Atxn3敲除小鼠无类似全局减少，提示功能获得机制；Nobrega et al.发现CYP46A1降低，递送CYP46A1改善SCA3 Q69小鼠病理和行为表型，并增强突变ataxin-3聚集体自噬清除。SBMA：患者循环胆固醇和TAG升高，肌肉TAG升高；AR113Q小鼠肌肉脂质改变，高脂饮食（HFD）改善转录组异常、肌肉病理、寿命和rotarod表现；患者肝内TAG也升高。DRPLA：由ATN1中CAG扩增引起，年轻患者表现进行性肌阵挛癫痫和智力障碍，老年患者以痴呆和小脑共济失调为主；Drosophila和小鼠模型报告脂褐素积累，但是否反映原发性脂质代谢失调尚不清楚。
Summary of lipid metabolism in polyQ diseases：患者组织、动物模型和细胞系统证据表明，多种polyQ疾病存在脂质稳态破坏；HD、SCA1、SCA3和SBMA功能研究提示脂质失调可能主动参与发病；SCA6、SCA7和SCA17研究较少。
Common pathways and potential therapeutics。Cholesterol metabolism and turnover：胆固醇稳态破坏是polyQ疾病中最常报道的脂质改变之一，患者血液和CNS均可见；HD、SCA2、SCA3等模型中胆固醇生物合成通路失调。SREBP2受抑制，星形胶质细胞靶向过表达SREBP2改善R6/2小鼠；胆固醇给药恢复HD模型兴奋性突触密度和皮质纹状体连接。CYP46A1在HD和SCA3中降低，基因治疗改善小鼠表型；mHTT与caveolin-1相互作用破坏胆固醇转运。Sphingolipid metabolism：SCA1 B05小鼠小脑鞘脂代谢区域特异改变；SCA2 KIN小鼠ceramide减少；SCA3患者和KIQ300小鼠sulfatide减少；HD中SPHK1降低，SPHK2和SGPL1增加，S1P降低。THI抑制SGPL1改善HD小鼠表型；FTY720在R6/1小鼠中显示神经保护；GM1在HD细胞和小鼠中减少，外源GM1可改善病理和行为。
Lipid dysregulation in glia in polyQ diseases。Astrocytes：星形胶质细胞调节脂质稳态；表达mHTT的星形胶质细胞向神经元递送胆固醇减少，HD患者前扣带回皮层snRNA-seq显示脂质相关基因异常，星形胶质细胞特异性过表达CYP46A1改善R6/2小鼠。Oligodendrocytes：少突胶质细胞生成富含脂质的髓鞘，HD存在髓鞘缺陷和脂代谢基因失调；SCA3 Q84/Q84小鼠少突胶质细胞受损，患者和KIQ300小鼠髓鞘富集脂质减少；髓鞘化还依赖星形胶质细胞来源脂质。Microglia：小胶质细胞参与脂质感知、摄取、代谢和清除，HD和SCA1中报告小胶质激活，但其脂质失调对polyQ疾病发病的贡献仍不清楚。
Emerging technologies for investigating lipid dysregulation in polyQ diseases：snRNA-seq可分辨细胞类型特异转录程序，但polyQ疾病中资源仍限于HD、SCA1、SCA3和SCA7。转录组变化不一定反映脂质丰度，需脂质组学补充。MALDI-MSI可原位检测脂质空间分布；HD中已发现脑室下区层特异性磷脂酰肌醇减少，尾状核区域特异性改变包括多不饱和GPs、心磷脂和GM1，其他polyQ疾病仍缺少类似研究。
Conclusion and future directions：脂质失调是polyQ疾病反复特征，可能促进神经元和胶质功能障碍。但患者队列小、外周体液不一定反映CNS脂质改变、死后组织多代表晚期疾病且受死后间隔和处理影响。动物模型可进行纵向和机制研究，但不能完全复现人类疾病。患者来源iPSCs和类器官模型可桥接人类遗传背景与实验控制。整合人类样本、动物模型、iPSC来源细胞和类器官与空间及单细胞脂质组学，可能更全面理解脂质失调在polyQ疾病发病机制中的作用，并促进发现临床相关生物标志物和治疗靶点。
研究结论翻译：总体而言，越来越多的证据表明，脂质失调是polyQ疾病中反复出现的特征，并可能促进神经元和胶质功能障碍。然而，研究人员对脂质失调的理解仍受人类样本可获得性和性质限制。临床研究常涉及较小患者队列，反映polyQ疾病罕见及获得良好表征纵向样本困难。血浆和血清等外周生物体液易获取，但可能不能忠实反映CNS内脂质改变，而脑脊液可能提供更直接窗口，值得进一步研究作为疾病相关脂质生物标志物来源。死后脑组织提供CNS内疾病相关脂质变化宝贵信息，但受死后间隔、组织保存和处理潜在影响，且通常代表晚期疾病而非动态进展。这些局限凸显动物模型重要性，其可实现受控纵向研究和跨疾病阶段与组织机制研究。然而，没有动物模型完全复现人类polyQ疾病的遗传、细胞和病理复杂性。因此，动物模型发现需与人类样本证据整合，以区分保守疾病机制与物种或模型特异变化。患者来源诱导多能干细胞（iPSCs）和类器官模型提供额外机会，通过结合人类遗传背景与实验控制和纵向操作桥接这些系统。将人类样本、动物模型和人类iPSC来源细胞及类器官系统与新兴空间和单细胞脂质组学技术整合，可能最终更全面理解脂质失调如何贡献polyQ疾病发病机制，并促进识别临床相关生物标志物和治疗靶点。
